Botulinum toksini, 1980'lerden bu yana birçok tıp alanında güvenliği ve etkinliği ile popülerlik kazanmıştır. Göz hastalıkları, nöroloji, üroloji ve jinekoloji gibi çeşitli alanlarda kullanılırken, dermatolojide aşırı terleme, roza veya menopoz kaynaklı yüz kızarıklıkları ve cerrahi yara izi önleme tedavilerinde de uygulanmaktadır. Ancak, belki de en yaygın kullanımı estetik alanında görülmektedir. Estetik uygulamalarda, yüz mimiklerinden kaynaklanan dinamik çizgilerin ve kırışıklıkların azaltılması, kaş kaldırma, diş eti gülümsemesinin düzeltilmesi, yüz inceltme, Nefertiti boyun uygulaması, bacaklarda baldır inceltme, burun üzerindeki tavşan çizgilerinin azaltılması, ağız çevresindeki barkod çizgileri, çene çukurluğunun azaltılması ve dudak köşelerinin kaldırılması gibi işlemler yer almaktadır.

Ancak, estetik alandaki kullanımının artmasıyla birlikte, bazı doktorlar botoks uygulamaları sonrasında beklenen klinik ve estetik sonuçların elde edilemediğini rapor etmeye başlamıştır. Bu durum, hastalar arasında "botoksun tutmaması",  "botoksun etkili olmaması", "etkinliğinin erken kaybolması", "daha kısa aralıklarla toksinin", gibi tanımlanmaktadır. Başarısızlık, botulinum toksinine karşı bir direnç gelişebileceğini düşündürmekte ve botoks uygulamalarının başarısını gölgelemektedir.  Bu sorunlar nedeniyle hastalar doktor değiştirmekte, doktorlar ise başka bir toksin kullanmaya ya da daha yüksek dozlar ve daha sık uygulamalar yapmaya yönelmektedir. Hastalarda, toksine karşı gelişen ve onu nötralize eden antikorların bu başarısızlığın başlıca nedeni olabileceği düşünülmektedir. Nötralize edici antikorların varlığını destekleyen literatür çalışmaları sınırlı olmakla birlikte, toksine karşı direnç gelişiminde immünolojik olmayan mekanizmaların da rol oynayabileceği düşünülmektedir; bu mekanizmalar arasında uygunsuz ürün kullanımı, standart dışı uygulama teknikleri ve toksin dozları yer almaktadır.

Bilimsel çalışmalara ve yayınlara göz attığımızda, botulinum toksinine karşı direnç gelişiminin beklenenden daha yüksek olduğunu görmekteyiz. Bu makalede, toksine karşı gerçek anlamda direncin tanımını yapmaya çalışırken (istenen etkinin ortaya çıkmaması), direnç tanımıyla karışabilecek toksinin seçimi, hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili doğrular hakkında bilgi vereceğiz.

Botulinum toksine karşı direnci, uygulama sonrasında istenen klinik cevabın elde edilememesi, normalde kullanılan dozların çok üzerinde dozlara ihtiyaç duyulması ve daha sık aralıklarla uygulanma gerekliliği olarak tanımlayabiliriz. Botulinum toksin direnci, temelde toksine karşı gelişen istenmeyen yan etkiler arasında sınıflandırılmaktadır.

Botulinum toksinin yan etkileri, uygulama alanlarına göre değişiklik göstermektedir ve aşağıda listelenmiştir.

• Uygulama alanında ağrı, inflamasyon kaynaklı hafif ödem, doku altı kanamalar(ekimoz, hematom gibi)
• Baş ağrısı
• Göz çevresi uygulamalarında üst göz kapağı düşmesi(palpebral pitozis), alt göz kapağı düşmesi(ektropion), çift görme-diplopia
• Asimetri gelişimi
• İlaç etkileşimleri
• Alerjik reaksiyonlar
• Kas atrofisi
• Hasta beklentilerini karşılanmaması
• Boyun uygulamalarında yutma güçlüğü-Dysphagia
• Direnç gelişim

Botulinum toksin uygulamaları öncesinde hastanın genel muayenesi ve estetik değerlendirmesi yapılmaktadır. Daha önceki botulinum toksin uygulamaları hakkında (uygulama zamanı, dozu, etki süresi ve sonuçları) bilgi ediniriz. Ayrıca, yukarıda belirtilen yan etkiler konusunda hastayı mutlaka bilgilendiririz. Estetik alanda hasta memnuniyeti son derece önemlidir. Botulinum toksin uyguladığımız hastalardan yanıt alamadığımız, kısmi yanıt aldığımız veya başka şikayetler ile karşılaştığımızda, bu şikayetlerin olası nedenleri hakkında kapsamlı bir geriye dönük değerlendirme yapmaya çalışırız.

Botulinum toksin, botoks uygulamaları sonrasında beklenen sonuçların başarısızlığı ve yetersizliği tartışılmaya devam etmekte. Başarısızlığın nedenlerinin tanımlanması ve oluşma risklerinin en aza indirilmesi önemlidir. Güncel çalışmalar başarısızlığının nedeninin çok faktörlü olabileceğini göstermekte; toksinin aktif bileşenlerine veya hazırlanma aşamasında oluşturan komleks proteinlere karşı etkinliği engelleyen nötralize edici antikorların oluşumu, en az reaksiyona neden olabilecek tedavi rejimleri, doğru enjeksiyon tekniği gibi. Botulinum toksini uygulama sonrası cevapsızlık yada kısmi bir cevap söz konusu olduğunda aşağıda listelenmiş olan durumları düşünmemiz gerekmekte.

• Uygulanan botulinum toksininin onaylı ve yasal bir ürün olması gerekmektedir; çünkü botulinum toksin ürünleri oldukça geniş bir yelpazeye sahiptir. Her gün, toksinin benzersiz ve üstün özellikleri olduğu iddiasıyla yeni ürünler piyasaya sürülmektedir. Ancak, dünya sağlık kuruluşları tarafından potansiyel klinik etkileri kanıtlanmış ve kullanımı onaylanmış ürünler aşağıda gösterilmektedir. Bu ürünler arasında, ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından onaylananlar işaretlenmiştir. Bu iki ürün dışında başka bir toksin ürünü kullanılmamalıdır. Hastalar, uygulama öncesinde doktorlarından ürün hakkında detaylı bilgi almalıdır.

  

• Uygulanan toksinler, botulinum toksininin çeşitli alt tiplerini içerir: A, B, C1, D, E, F ve G. Bu alt tiplerin hepsi, sinir-kas kavşağında asetil kolin üzerinde etki gösterir, ancak her birinin etki mekanizması farklıdır. Serotip A en sık kullanılan serotiptir. ABD FDA tarafından klinik kullanımı onaylanan yaygın olarak kullanılan serotip  A formülasyonları onabotulinumtoxin A (Botox, Vistabel, Vistabex), abobotulinumtoxin A (Dysport, Azzalure) ve incobotulinumtoxin A(Xeomin, Bocouture), prabotulinumtoxin A (Jeuveau, Nabota, Nucevia) ve Daxibotulinumtoxin A'dır (DAXI). ABD dışında kullanımı onaylanan serotip A; Relatox (Microgen), Letibotulinumtoxin A (Regenox, Botulax, Zenox), Neuronox (Meditoxin, Botulift, Cunox, Siax) ve CBTX-A (Prosigne, Lantox). Bu tüm ürünler A serotipi içerir ancak üretim aşamasında farklı bileşimler, konsantrasyonlar, boyutları farklı toksin kompleksleri ve yardımcı proteinler kullanılır. ABD FDA tarafından klinik kullanımı onaylanan yaygın olarak kullanılan serotip  B formülasyonu ise rimabotulinumtoxin B'dir (Myobloc). Yakın bir zamanda serotip tip E hızlı etki başlangıcı nedeniyle tedavide kullanımı tanıtılmıştır. Bunlar arasında en etkili ve yaygın olarak kullanılanlar onabotulinumtoxinA ve abobotulinumtoxinA'dır. Diğer alt tiplerin kullanıldığı uygulamalarda ise klinik yanıt yetersiz kalabilir veya etki süresi kısalabilir. 

• Toksinin uygulanma yöntemi, uygun uzunluktaki iğnelerle deri altına veya hedef kas içine enjeksiyon şeklinde gerçekleştirilmelidir. Eğer toksin dermis veya hedef kas içine enjekte edilmezse, beklenen klinik etki elde edilemez veya sınırlı kalır. Ayrıca, hedef kas dışında uygulandığında istenmeyen yan etkiler ortaya çıkabilir; bu yan etkiler arasında üst göz kapağının düşmesi (pitozis), yutma güçlüğü ve çift görme (diplopi) gibi durumlar yer alır.

• Botulinum toksini (tüm alt tipleriyle birlikte) ısıya duyarlı bir toksin olduğundan, hazırlanma, transfer ve saklama koşullarında soğuk zincir sorunları yaşanabilir. Bu nedenle, toksinin üretim, transfer ve doktor ofislerinde saklanma koşulları soğuk zincir standartlarına uygun olmalıdır. Toksinin oda sıcaklığında kalma süresi, ürün gruplarına göre değişiklik göstermekle birlikte genellikle 120-240 saat (5-10 gün) olarak belirtilmektedir. Ancak, toksinin hasta uygulama aşamasına gelene kadar bu süre zarfında soğuk zincir standartlarından uzak kalabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Toksin, soğuk zincir koşullarında -5 ile 8°C arasında saklanmalıdır. Eğer hasta uygulaması için hazırlanmışsa (dilüe edilmiş veya sulandırılmışsa), 2-8°C'de muhafaza edilmelidir. Bu standartlara uymayan bir toksin hastaya uygulandığında, klinik yanıt alınamayabilir veya yanıt yetersiz kalabilir.

• Toksinin ktivite durumu; toksin tüm özellikleri ile aktif olmalıdır.
  • sulandırıldıktan sonra 2 hafta içerisinde kullanılmalıdır(bazı ürünlerde bu süre 6 hafta olarak ifade edilmekte)
  • toksin alkol ile temas ettiğinde ekinliğini kaybetmekte. Bu nedenle botoks hasta uygulamasından önce cilt dezenfeksiyonu için alkol kullanıldı ise cildin kuruması için beklenmelidir. 
  • hastada ağrı kontrolü ve konforu için toksin uygulama alanına soğuk komres uygulaması toksinin etkinliğini azaltabilmektedir. Soğuk damarlarda daralma,vazokonstrüksiyon yapmakta, toksinin emilimni azaltmaktadır.
  • toksin hazırlandıktan sonra 2-8 C saklanmalı. Eğer tekrar dondurulur ise etkinliğini kaybetmekte.
  • toksin sulandırılırken çok sallanır ise etkinliği azalmaktadır. 

• Toksinin uygulama öncesi hazırlanması, dilüsyonu; botulinum toksin fabrikasyon aşamasında hazırlanırken (Neurobock/Myoblock; bunlar likit formda) liyofilize/vakum ile toz şeklindedir. Toz fromunda olan ürün; içerisindeki toplam IU toksin değerine ve klinik kullanım amacına göre serum fizyolojik(SF) ile sulandırılmakta. Bu hedef dokuya uygulanan her birim toksin miktarını belirlemekte. Bu nedenle sulandırma sırasında SF miktarı klinik etkinliği belirlemektedir. 
• Toksinin uygulama dozları; ürüne, hastanın cinsiyetine(erkekelerde daha yüksek dozlar gibi), yaşına, uygulama alanına ve klinik amaca göre değişmektedir. Hastaya spesifik dozlar kullanılmalıdır.  
• Hasta ve uygulayıcı doktor olarak toksinden beklentilerimizin ne kadar gerçekci olduğu; toksinin etkinliği yüzde dinamik kırışıklıklar(alın, kaş arası ve göz çevresi kay ayağı kırışıkları gibi), hipertrofik kaslar(masseter kası gibi) ve aşırı terleme alanlarında klinik cevapları ile optimize edilmiştir. Hastaya toksin ile ne elde edlebileceği detaylı olarak anlatılmalı, hasta beklentileri optimize edilmelidir.  
• Direnç gelişimi

Botulinum Toksin Direnci

Yukarda anlatılan standartlarda hastaya toksin uygulanmasına karşın uygulama sonrası hedef kasta fonksiyonel zayıflama, atrofi yada klinik cevap yok ise botulinum toksin direncinden bahsedebiliriz. Toksinin etkinliğindeki başarısızlıkta ilk oadaklanılan hedef kaslar ve bunların toksin uygulam sonrasında iyileşme süreçleri olmuş. İmmünolojik olmayan direncin gelişmesinde bunun rol oynayabileceği düşünülmekte. Toksinin etkinliğinin zamanla azalarak kaybolması bloke olan kas-sinir iletiminin iyileşmesi ile olmakta. Kas-sinir iletisinin(nöromusküler ileti) iyileşmesi, sinirlerin motor akson filizlerinin kaslar ile yeni sinaptik temaslar oluşturmasıyla birlikte gerçekleşir. İki ila üç ay sonra toksinin bloke ettiği kas-sinir terminallleri iyileşir ve yeni sinaptik temaslar geri çekilir. İyileşme sırasında normalde aktif olmayan özel kalsiyum kanallarının aktif hale geldikleri gösterilmiştir. Daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte toksine maruz kalma ve toksin uygulam tekrarları kas-sinir terminallerinde önemli değişiliklere neden olmaktadır. 

Botulinum toksinin etkisi geçici olduğu için esteteik ve klinik cevabın korunması için uygulamalar tekrarlanmalıdır. Ancak bazı hastalarda, uygun ürün, tam dozaj ve standart tekniklerle toksin yapılmasına rağmen ilk ve sonraki tüm tedavilerde cevapsızlık tanımlanmıştır bu "birincil yanıtsızlık" olarak tanımlanmakta. "İkincil yanıtsızlıkta" ise toksinin en az bir uygulamasında yanıt alınmakta ancak sonraki tedavilerde doz arttırılsa bile klinik cevap azalmakta yada cevapsızlık ortaya çıkmakta. 

Botulinum toksin başarısızlığı üzerinde yapılan çalışmalarda ürünün immünojenitesinden bahsedilmekte. Kullandığımız toksin ürünleri vücut için yapancı aktif ve inaktif protein kompleksleri içermekte. Bunlardan herhangi biri antijen görevi görerek bağışıklık sisteminde toksini nötralize edici antikorlar üretmesini tetikleyebilir. Üretilen bu antikorlar toksinin üç aktif bölgesine özgü antikorlar ve aktif olmayan bölgelere özgü antikorlar tiplerinden oluşan bir antikorlar karışımıdır. .

• Daha önce botulinum toksin uygulanmamış kişilerde bu antikorlar gösterilmiştir. Bu birincil botoks yanıtsızlığı, toksin direncini açıklayabilir. Bu kişilerde antikolar varlığı şaşırtıcı değil çünkü toksin kompleksi tetanos toksinine benzemekte.
• Toksini nötralize eden antikorlar ve tipleri toksin uygulaması sonrası cevabın beklenilenden az ve yetersiz olduğu hastalarda çalışılmış. Çalışma sonuçları cevabın beklenilenden az olduğu hastalarda tüm botulinum toksin molekülüne karşı gelişen antikorların var ancak bazal düzede olduğunu göstermiştir. Cevapsızlığın olduğu hastalarda ise toksinin üç aktif bölgesine karşı antikorlar yüksek düzeyde saptanmıştır. Toksine karşı bu immunolojik sonuçlar ikincil cevapsızlığı açıklayabilir. Tekrarlayan botoks uygulamaları toksininin etkisini nötralize edebilen aktif bölge antikorlarını(daha spesifik antikorlar) yapımını uyararak zamanla tedavi başarısızlığına yol açamaktadır. 

Botulinum toksine karşı immunolojik cevabı etkileyen iki faktörden bahsedebilriiz.

• İlk olarak, antijenik özellikteki toksin kompleksinin seans dozları ve tekrarlayan seansların neden olduğu kümülatif dozlar, immün sistem üzerindeki antijenik yükü artırmaktadır. Özellikle yüksek dozların kullanıldığı nörolojik uygulamalarda yapılan araştırmalar bu durumu ortaya koymuştur. Yılda 2-4 kez toksin uygulanan nöroloji hastalarında, yıllar içinde nötralize edici antikorların geliştiği gözlemlenmiştir. Yüksek doz toksin kullanımı ve uygulama sürelerinin uzaması, antikor gelişme riskini artırmaktadır.

• İkincisi, toksinin hazırlanmasında kullanılan karmaşık kimyasal içeriğin formülasyonudur. Bir formülasyonda kompleks oluşturan proteinlerin sayısı arttıkça, %90,5'in üzerinde anti-kompleks antikorlarının gelişme olasılığı da artmaktadır. Bu nedenle, toksin hazırlanırken inaktif protein komplekslerinin varlığı büyük önem taşır. Sık kullanılan botoks preparatlarına (Botox, Dysport, Xeomin gibi) bakıldığında, toksinle kompleks oluşturan inaktif protein bileşenlerinin miktarlarının farklılık gösterdiği görülmektedir. Özellikle Botox formülü, daha fazla miktarda kompleks oluşturan protein içermektedir; bu nedenle özgül potansiyeli artırmak ve immünojeniteyi azaltmak amacıyla Botox'un içeriği 1997 yılında değiştirilmiştir. Ancak, formülasyonun immünojenitesi hâlâ devam etmektedir. Botox formülasyonunda, şişe başına 5,8-12,6 pg miktarında klostridial DNA, toksik olmayan non-hemaglütinin ve hemaglutinin HA 34 DNA'ları bulunduğu tespit edilmiştir. Botox'taki bakteriyel DNA'nın varlığı, antikor üretiminde bir etken olabilir. Dysport üretim aşamasında kromatografi ve diyaliz ile saflaştırılmasına rağmen, son üründe hâlâ parçalanmış kompleks oluşturan proteinler ve immünojenik bir ajan olan flagellin gibi kirleticilerin bulunduğu saptanmıştır. Dysport, Botox'a göre daha az toksik olmayan protein içermekle birlikte, daha fazla miktarda aktif nörotoksin barındırmaktadır. Xeomin ise, son ürün olarak yalnızca aktif toksin bileşeninden oluştuğu ve kompleks oluşturan protein içermediği iddia edilmektedir. Diğer ürünler hakkında üretici firmalar tarafından bilgi paylaşılmamakla birlikte, bu ürünlerin saf olmadığı ve açıklanmayan miktarda kompleks oluşturan proteinler içerdiği gösterilmiştir. Bu bulgular, klinik çalışmalarda da kullanılmıştır. Örneğin, Botox'a yanıt vermeyen ve tam direnç geliştiren hastalar, Xeomin ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu hastalarda toksine karşı oluşan antikor seviyeleri bir yıl sonunda anlamlı bir şekilde düşmüş ve Xeomin sonrasında antikor artışı gözlemlenmemiştir.

Bu tüm bilgilere rağmen botulinum toksin başarısızlığı üzerinde immün sitemin, antikorların rolü halen çok tartışmalı. Toksine karşı nötralize edici antikorları olmasına rağmen klinik sonucu başarılı olan hastalar olduğu gibi klinik başarısızlığa rağmen toksine karşı nötralize edici antikorları olmayan hastaların varlığı bu tartışmaları devam ettirmekte. Botox, Dysport ve Xeomin ile esetteik ve medikal nedenler ile uygulam yapılan hastaların yalnızca %2,1'sinde toksine karşı nötralize edici antikorlar gösterilmiş. İkinci uygulama sonrası tedavi başarısızlığı yaşanan hastaların ancak %53,6'sında toksin nötralize edici antikorların varlığı gösterilmi. Bu bulgular, botoks tedavilerinde başarısızlığın tek nedeninin antikorlar olmadığını düşündürmektedir. Bu immunolojik olayan faktörler arasında toksinin yetersiz dozlarda ve hedef dışı kaslara uygulanması, zamanla gelişebilen kas hiperaktivitesi ve kas-sinir sinaptik değişikliklerden bahsedilmekte. 

Toksine direnç durumunda hastada toksine karşı protein yapısında antikorların(nötralize edici antikorlar, anti botulinum toksin, anti-BTX) gelişmiş olabileceği düşünülmelidir.  

Anti-botulinum toksin(anti-BTX) proteinlerinin 2 farklı formu bulunmakta

• Toksini direkt nötralize eden antikorlar
• Toksini direkt nötralize etmeden, antijenik potansiyellerini arttıran proteinler. Bunlarda 2 türlüdür.;
  • Yapısal proteinler; hemaglutinin yapısında olan proteinler ve
  • Hemaglutinin yapısında olmayan proteinler; toksin proteini ile bir araya gelerek daha antijenik yapı oluşturmakta.

Botulinum toksininin moleküler yapısı, 150 kDa ağırlığında bir proteinden oluşur ve bu yapı, 100 kDa'lık ağır zincir ile 50 kDa'lık hafif zincirden meydana gelir. Bu iki zincir arasında disülfid bağları ve bir çinko atomu bulunur. Ağır zincir, C-terminaline sahiptir ve bu, geri dönüşümsüz olarak presinaptik sinir zarına bağlanma işlevinden sorumludur. Hafif zincir ise, asetilkolinin nöromüsküler bağlantı boyunca iletimini sağlamak için gerekli proteinlerin hücre içindeki bölünmesinden sorumludur. Yapılan araştırmalar, antikorların bu hafif zincire karşı geliştiğini göstermiştir.

Toksinin üretiminde bazı yardımcı proteinler kullanılmaktadır. Ticari ürünlerin çoğunda bu proteinler serum albümin formunda yer alır. Serum albümin, hemodinamik işlemlerde hacim dengeleyici olarak sıkça kullanılır. Ancak, albümin ve yumurta alerjisi olan bireylerde reaksiyonlara yol açabilir. Bununla birlikte, alerjik reaksiyonların veya intoleransların çoğu, serum albümininden ziyade yardımcı protein olarak kullanılan lakto globülin kaynaklıdır. Lakto globülin, toksinin cam ve plastik yüzeylere yapışmasını önlemek ve muhtemelen enjekte edildikten sonra hedef alanda toksini tutmak amacıyla ürünlerde protein stabilizatörü olarak görev yapar. Bu proteinler, toksine karşı direnç gelişiminde de rol oynayabilir.

Botulinum Toksin Direncinde Risk Faktörleri

• Botulinum toksinin klinik gerekliliğinden daha yüksek dozlarda kullanılması
• 6 aydan daha sık aralıklar ile toksin uygulanması(kontrol randevuları 1-2 hafta olmalı ve 1 kez yapılmalı)
• Hastanın otoimmun ve alerjik hastalıklarının olması
• 30 yaşın altında botulinum toksin yapılmaya başlanması
• Her hastaya standart doz uygulaması, hastaya spesifik dozlarda ve aralıklarda uygulanmaması
• Botulinum toksin hakkında hastanın yetersiz bigilendirilmesi

Botulinum Toksin Direci Tanısı

Botulinum toksini, ardışık olarak iki veya daha fazla kez uygulandığında ve klinik ya da estetik bir yanıt alınamadığında, toksin direncinden şüpheleniriz (toksinin tüm standartlarına uygun şekilde uygulandığını varsayarsak). Bu durumla karşılaşıldığında, doktor olarak toksin dozunu artırmak veya toksin tipini değiştirmek gibi adımlar atılmaktadır. Ancak bu süreçler, hem uygulamayı gerçekleştiren doktor hem de hasta için stres kaynağı olabilir. Toksin direncinden klinik olarak şüpheleniyorsak, bu durumu klinik ve laboratuvar testleriyle desteklememiz gerekmektedir.

Klinik testler, toksinin uygulandığı kasın öncesi ve sonrası kas aktivitesinin klinik ve EMG ile ölçülmesini içerir. Laboratuvar testleri ise, hastanın serumunda toksine karşı gelişmiş olabilecek antikorların ölçülmesini kapsamaktadır. Bunun için çeşitli testler kullanılmaktadır.

• Botulinum toksin verilmiş farelere direnç şüphesi olan hasta serumunun verilerek farede toksin raksiyonunun(toksik etki ve farenin ölümü) gözlenmesidir. Ancak çok duyarlı bir test olmaması ve hayvanların bu deneylerde kullanılması nedeni ile tercih edilmemektedir.
• Diğer test sadece Almanya Toxogen Lab. (www.toxogen.de) tarafından yapılan bir testdir. Bunun için hastadan 14 ml kan yada 5 ml serum alınmakta(dondurulmadan ve heparinize edilmeden). Bu soğuk zincirle labaratuvarar gönderimekte. Burada hasta kanında "mouse diaphragm assay (MDA)", enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) yada the immunoprecipitation assay (IPA)" testleri yapılmakta. 

Botulinum Toksin Direnci Geliştiğinde Ne Yapacağız

Klinik ve laboratuvar olarak botulinum toksin direnci düşünüyor isek toksinin B (BTX-B) geçilmelidir. Toksin B nin toksin A' ya göre klinik cevabının daha erken başladığı ancak klinik etki süresinin daha kısa olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca toksin A nın estetik kullanımı ile ile ilgili onamı olmakla birlikte toksin B nin (sadece cervical dystoni için kullanımın onamı var) onamı maalesef yoktur.  

Hastanın mevcut klinik ve estetik problemi için botulinum toksini dışında diğer yöntemler düşünülmelidir. Lazerler, kimyasal peelingler dolgular vb.