Ağır metaller, tüm organizmalarda çeşitli mekanizmalar ile hasar oluşturmaktadır.

Metallerin Dokularda Granülom Oluşturması

Metaller ve suda zayıf çözünen bileşenleri (komponentleri), deri ve vücudun tüm dokularında yabancı bir cisim olarak algılanarak enflamasyon ve hasara neden olmaktadır. Vücudun normal savunma sistemindeki fagositik aktivite ve yıkıcı hidrolitik enzim kapasitesi, yabancı cisimleri granülom oluşturmaksızın yok etmeye programlıdır. Normal iyileşme sürecinde gelişen enflamasyon 3-4 hafta sürmekte; bu enflamasyon sırasında granülom ile sonuçlanmayacak şekilde yeni kan damarlarının oluşumu, damar çevresinde mononükleer hücre artışı ve fibroblastik aktivite görülmektedir. Enflamasyonun sonlanması ile bunlar gerileyerek doku normale dönmektedir.

Ancak bu savunma sistemindeki mekanizmalarda yetersizlik, enflamasyonun uzun sürmesi ve yabancı cismin elimine edilememesi ile dokuda granülom gelişmektedir. Granülom, basitçe dokuda mononükleer fagositik hücrelerin birikmesi ve iyileşmenin skar (nedbe) ile gerçekleşmesidir.

Birçok metal, dokularda hem immünolojik hem de metallere uzun süreli maruz kalma ile nonimmünolojik mekanizmalarla granülomlara neden olmaktadır.

En sık görülen granülom zirkonyum içeriklerinde görülmektedir. Zirkonyum; deodorant stikler başta olmak üzere birçok kozmetikte ve zehirli sarmaşık egzaması tedavisinde kullanılmaktadır. Zirkonyumun küçük miktarları bile deride aşırı duyarlanma yapabilmektedir. Bu nedenle ABD başta olmak üzere birçok ülkede zirkonyum ürünlerin içeriğinden çıkarılmaktadır. Zirkonyumun, zirkonyum oksiklorür–alüminyum klorohidrat kompleksi şeklinde deodorantlarda kullanıldığında granülom yapmadığı gösterilmiştir.

Deride ve akciğerde granüloma yapan diğer bir metal berilyumdur. Berilyum, daha çok sanayi çalışanlarında mesleki temas ile problemlere yol açmaktadır. Berilyum tuzlarına karşı hem aşırı duyarlılık hem de granülom gelişebilmektedir.

Son yıllarda kulak memesinde altın küpe ya da piercing kullanımına bağlı olarak deri içerisinde granülom gelişimi bildirilmiştir.

Dövme boyalarındaki metaller, benzer granülom ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilmektedir; özellikle dövme boyalarında kullanılan civa sülfit, kobalt ve krom metallerine bağlı olarak.

Diyabetik hastalarda, insülin enjeksiyonu uygulaması sırasında kullanılan enjektör iğnesindeki çinko, uygulama yerinde granüloma neden olabilmektedir.

Koloidal demir, alüminyum oksit-hidroksit, baryum sülfat, cıva oksitleri, selenyum ve toryum (thorium) dokularda direkt yabancı cisim reaksiyonu yapmaktadır.

Aşılarda adjuvan olarak kullanılan alüminyum, uygulama yerlerinde granülomaya neden olabilmektedir.

Metallerin Adjuvan Etkisi

Zayıf antijenlerin immünolojik potansiyellerinin artırılması için adjuvanlar kullanılmaktadır. Örneğin, ısı işlemi uygulanarak öldürülmüş ve zayıf antijenik tüberküloz basilleri bir adjuvan ile birleştirilerek bir kompleks oluşturulur. Bu kompleks ile yağ içerisinde su emülsiyonu hazırlanır ve aşı olarak kullanılır.

İnsanlarda adjuvanlar; immünizasyonda aşılara yanıtı artırmak ve bireysel (değişken) antijen yanıtını telafi etmek için kullanılmaktadır.

Alüminyum hidroksit (Al(OH)3​), en yaygın olarak kullanılan metal tuz adjuvanıdır.

İnsanlarda kullanımı lisanslandırılmış adjuvan metaller Al(OH)3​, Al(OH)3​+Mg(OH)2​, AlPO4​ ve Ca3​(PO4​)2​'dir.

Berilyumun adjuvanları olan Be(OH)2​ ve BeSO4​ henüz deney aşamasındadır ve onayları (ruhsatları) yoktur.

Ferik oksidin adjuvan etkisi bildirilmiştir.

Kurşun asetat, interferon reaktivitesini artırmaktadır.

Metallerin Alerjik Etkileri

Kimyasal maddelere karşı deride gelişen alerjik reaksiyonlar iki kategoride değerlendirilmektedir:

a. Alerjik Kontakt Dermatit

• Gecikmiş tip reaksiyon (Tip IV reaksiyon) ile ortaya çıkmaktadır.

• Antijene spesifik T lenfositler rol oynamaktadır.

• Alerjenin deri ile temasıyla ya da bir haptenin sistemik alımıyla hücresel immünite ile ortaya çıkmaktadır.

b. İmmünolojik Kontakt Ürtiker

• Erken reaksiyon (Tip I reaksiyon) ile ortaya çıkmaktadır.

• IgE antikorları rol oynamaktadır.

• Reaksiyonlar anafilaksi gibi saniyeler içerisinde gelişebilmektedir.

• Deri belirtileri dışında astım, rinokonjonktivit ve gastrointestinal belirtiler de eşlik edebilmektedir.

 

Metallerin Alerjik Etkileri ve İlgili Reaksiyonlar

Organik bileşikler ya Tip IV ya da Tip I reaksiyonlara neden olurlar. Çok nadiren, her ikisini de yapabilen organik maddeler bulunmaktadır (örneğin, trimellitik anhidrit ve difenilmetan-4,4′-diizosiyanat gibi).

Metaller ve metal içeren bileşikler ise her iki tip reaksiyona da neden olmaktadır.

Genel olarak, metal iyonlarının ($\text{Cr}$, $\text{Co}$, $\text{Ni}$ ve $\text{Cu}$ gibi) anyonik çaplarının antijenik olmak için çok küçük olduğunu biliyoruz. Bunlar dokulardaki proteinlerle birleşerek hapten rolü oynar ve antijenik özellik kazanırlar.

İnsanlarda ve deneysel hayvanlarda bazı metallerin alerjik kontakt dermatite neden olduğunu biliyoruz. Bakır, cıva, nikel ve platin gibi metaller, solunum aşırı duyarlılığı ve deride aşırı duyarlanma ile kontakt ürtikerine yol açabilirler. Bazı durumlarda bu metaller, hem Tip I reaksiyonla anafilaktik duruma hem de Tip IV reaksiyonla kontakt ürtikere neden olabilmektedir.

Bazı metallerde ($\text{Pt}$ ve $\text{Ni}$ gibi) gelişen alerjik reaksiyonlarda serum IgE düzeyleri ölçülebilir ya da deri testleri ile bu metallere karşı duyarlılık değerlendirilebilir.

Maruz Kalma ve Riskler

Birçok metal; özellikle nikel, kobalt ve krom gibi, güçlü alerjenler olmaları nedeniyle cilt ile temasları, yutulması, solunması veya vücuda implantasyon şeklinde alındığında reaksiyonlar hemen ortaya çıkmakta ve sistemik cilt belirtilerine neden olmaktadır.

Özellikle endüstriyel ortamda çalışanlar için metallerin ve bileşiklerinin solunması riskler ortaya çıkarmaktadır. Bunlar solunum yollarında kronik enflamasyona yol açarken, solunum sisteminin savunma sistemini baskılamakta ve enfeksiyonlara yatkınlık artmaktadır.

Solunum yolu ile alınan bazı metaller; berilyum, kromat dumanları, kobalt, cıva, nikel ve gümüş gibi deride aşırı duyarlılık yapabilmektedir. Özellikle kompleks platin tuzlarına uzun süreli mesleki maruz kalınması, solunum sisteminde belirtiler dışında ürtiker gibi semptomlara da neden olmaktadır.

Yüksek konsantrasyonlarda metal ve metal bileşiklerine maruz kalma sadece endüstriyel ortamda çalışanlar için değil, genel toplum için de risktir. Örneğin, gıda ve aerosol gibi kaynaklar ile toplumun yüksek oranda nikele maruz kaldığı görülmektedir.

Diş Hekimliğindeki Kullanım

Son 15 yıl içinde diş hekimliğinde restoratif çalışmalarda nikel ve cıva gibi geleneksel malzemelerin kullanımını değiştirmek için önemli bir çaba olmuştur. Dünya pazarında altın fiyatındaki artış da diş uygulamalarında alternatif alaşımlar geliştirmek için ek bir teşvik haline gelmiştir.

Bu nedenle günümüzde diş hekimliğinde kobalt, krom, molibden, platin, paladyum ve gümüş kullanılmaktadır. Ancak, bu yeni materyallerin alerjik ve toksik özellikleri hakkında hâlen yeterli bilgilerimiz bulunmamaktadır.

$\text{Ni}$, $\text{Co}$, $\text{Au}$, $\text{Cr}$, $\text{Pd}$, $\text{Be}$ ve $\text{Hg}$'nin ağız içerisinde diş hekimliğinde kullanımı ile birlikte stomatit ve liken planus gibi aşırı duyarlılık semptomlarının geliştiği bilinmektedir. Problemlerin gelişimi ve aşırı duyarlanma sadece diş hastaları için değil, bu sektörde çalışan diş hekimi, diş teknisyeni ve asistanlar için de geçerlidir.

Bazı metal alerjilerinin son yıllarda artan sıklığı (örneğin, altın, paladyum veya kalay gibi), moda, tıp veya endüstride kullanım sıklığının artışı ile paralel görülmektedir.

Metallotiyoneinler (MT'ler)

Metallotiyoneinler (MT'ler), düşük moleküler ağırlıklı ve metale bağlanan proteinlerdir. Bunlar, fetüs gelişimi sırasında ortaya çıkan hücre içi kaynaklı proteinlerdir.

İlk olarak 1957 yılında, böbreklerde kadmiyum taşıyan bir protein olarak keşfedilmiştir.

 

Metallotiyoneinlerin (MT'ler) Yapısı, İşlevi ve Uyarılması

Ağır metaller tarafından uyarılarak yapılan bu polipeptit yapısındaki proteinler; deri ve tüm dokularda olmak üzere birçok omurgalı, omurgasız, yüksek bitki ve mikroorganizmalarda tespit edilmiştir.

MT'lerin türleri, bulunduğu organa özgüdür. Tek zincirli bu polipeptitler 6000 – 7000 $\text{Da}$ ağırlığındadır. Polipeptit yapısındaki aminoasitlerin varlığı dikkat çekicidir. Amino asitlerin üçte birini ($\text{1/3}$) sistein oluşturmaktadır. Ancak yapısında histidin, aromatik ya da heterosiklik yapılar bulunmamaktadır.

MT'lerin yapısındaki tiyol gruplarının metal bağlayıcı kapasiteleri ve serbest radikalleri imha etme yeteneği nedeniyle önemlidirler.

MT ve metallerin oluşturduğu kompleksler; organizmaya, dokuya ve metallere maruz kalma düzeyine bağlı olarak son derece değişkendir.

MT'lerin bazı hayvan gruplarında, metallerin ölümcül dozlarına karşı bile organizmayı koruduğu ve bu özelliğin genetik olarak birkaç nesil devam ettiği gösterilmiştir.

Uyarılma ve Detoksifikasyon

Organizmanın immün sistem hücreleri ($\text{B}$ ve $\text{T}$ lenfositler) ağır metallere karşı MT yapımını uyarmaktadır. Örneğin kadmiyum ($\text{Cd}$), MT yapımını uyarabilmektedir ($\text{Cd}$ bu anlamda en çok uyarıcı olan metaldir). MT'ler, bu uyarılma ile ağır metallere bağlanmakta; bu durum, ilk kez karaciğer dokusunda gerçekleşmektedir. Bu mekanizma, ağır metallerin detoksifikasyonunu sağlamaktadır.

Ancak MT, sadece ağır metaller olan $\text{Cd},\text{Hg},\text{Pb}$ ya da $\text{Ni}$'ye bağlanmakla kalmaz; esansiyel elementler olan $\text{Cu},\text{Fe}$ ve $\text{Mn}$'ye de bağlanmaktadır.

İnsan ve diğer omurgalılarda (vertebralar) daha fetüs gelişimi içerisinde karaciğerde çinko ile kompleks oluşturan MT'ler bulunmaktadır. Fetüsün gelişiminde önemli görev alan çinko, MT ile birlikte karaciğerde önemli bir kaynak oluşturmaktadır. MT'ler, fetal gelişim ve erken çocukluk döneminde çinko ve bakır için önemlidir. MT'lerin çinko ile yaptıkları kompleks stabil değildir. Bu sayede MT, çinkodan ayrılarak başta $\text{Cd}$ olmak üzere diğer ağır toksik metaller için detoksifikasyon yapmaktadır. Örneğin, çinko-MT kompleksi $\text{Cd}$-MT kompleksinden 10 kat daha az stabildir.

Sindirim ya da kan yolu ile alınan $\text{Cd},\text{Cu}$ ve $\text{Zn}$ metalleri en potent MT uyarımı sağlayan metallerdir. Bunun dışında; mitojenler (forbol esterleri), hormonlar, organik solventler (kloroform, etanol, karbon tetraklorür), bakteriyel enfeksiyonlar, enflamasyon, interferon ve $\text{IL}-1$, egzersizlere bağlı akut stres, sıcak ve soğuk, travma, güneş ve iyonize radyasyon da MT biyosentezini uyarmaktadır.

Derideki Rolü

MT'nin majör formları olan $\text{I, II, III}$ ve $\text{IV}$ memelilerde görülmektedir. $\text{MT-IV}$ deride kornifiye epidermiste görülmektedir.

Dermiste MT'lerin varlığı ve rolleri üzerine birçok çalışma yapılmıştır.

0,1% HgCl2​'ün insan derisine tek doz uygulanması sonrasında, histokimyasal incelemede cıva stratum corneum'un altında epidermiste hücre içi ve hücre arasında gözlenmiştir. Ayrıca dermiste MT ile birlikte cıva; keratinosit, melanosit, Langerhans hücreleri, fibroblast ve mononükleer hücrelerde gösterilmiştir.

5% ZnCl2​ deriye üç kez uygulandığında, karaciğerden 10 kat fazla MT salınımı olduğu hayvan deneyleri ile gösterilmiştir.

Çinko oksit ve kortikosteroidlerin topikal kullanımı da MT yapımını uyarmaktadır.