Yeryüzündeki tüm canlılar, gezegenimizin 24 saatlik kendi etrafındaki dönüşüne ayak uydurur. Tıpkı doğa ile birlikte canlıların güneş ile uyanması ve güneş batarken de uykuya dalması gibi. Bunu sağlayan, günün normal ritmini önceden kestiren ve fizyolojimizin buna uyum sağlamasına yardımcı olan biyolojik saattir. Biyoritim, sirkadiyen saat ritimleri ile düzenlenir. Sirkadiyen ritim, vücutsal işlevlerimizi otomatik olarak düzenlediği gibi, vücuttaki tüm dokuların birbirleriyle eş zamanlı çalışmasını da sağlamaktadır. 

2017 yılında Nobel Tıp Ödülü, sirkadiyen ritmi kontrol eden moleküler mekanizmanın keşfine verildi. Bilim insanları Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young, biyolojik saatimizi inceleyerek mekanizmasını aydınlattılar. Bu keşif, bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritmini dünyanın dönüşüne senkronize olarak nasıl değiştirdiğini açıklamış oldu. Bu araştırmada sirke sineklerinde, günlük normal biyolojik ritmi kontrol altında tutan genin, geceleri hücre içinde biriken bir proteini kodladığı ve gün içinde azaldığı ortaya çıkarıldı.

Kusursuz bir hassasiyetle çalışan biyolojik saatimiz, kompleks fizyolojimizin günün farklı saatlerine uyum sağlamasına yol açar. Bu iç saat; davranış, hormon düzeyleri, uyku, vücut sıcaklığı ve metabolizma gibi kritik işlevleri düzenler. Genlerimizin büyük bir kısmı biyolojik saat ile düzenlenir. Dış çevremiz ile bu iç biyolojik saat arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda veya yaşam tarzımız ile iç saatimizin yönetimindeki ritim arasında kronik bir uyumsuzluk baş gösterdiğinde, çeşitli hastalıklar ortaya çıkmaktadır. 

Sirkadiyen ritim kontrolü, beynimizde ön hipotalamusta bulunan "suprachiasmatic nucleus (SCN)" tarafından kontrol edilmektedir. Bu merkez, göz retinasından gelen ışık ve çevresel koşullardan etkilenmektedir. Cilt gibi diğer organlar da sirkadiyen ritme katkıda bulunur ve endojen ritmik özelliklere sahiptirler. Epifiz bezi "melatonin" salgılar ve bu hormon, sirkadiyen homeostazın ana düzenleyicisidir. Melatonin, sirkadiyen ritim ile salgılanır ve en yüksek seviyeleri gece iken, gündüzleri düşmektedir. Melatonin, vücutta saç büyümesi, deri hücrelerinin UV hasarına karşı onarımı (onarım gece yapılmaktadır), yara iyileşmesi ve anti-tümör etkisi ile çalışmaktadır.

Derinin Sirkadiyen Ritimlerinin Önemi

Derinin sirkadiyen ritmini anlamak, gece ve gündüz arasındaki fizyolojik değişimleri bilmek; hastalıkları, klinik şikâyetlerin artışını, tedavi ve bakımlar için kullanılacak ilaç ve ürünleri daha bilinçli değerlendirmemizi sağlar.

Gözün retinası, ön hipotalamustaki SCN ve bunun kontrolündeki sirkadiyen sistem, vücuttaki hedef hücrelerde gündüz-gece arasındaki fizyolojik değişimleri kontrol etmektedir. Bu kontrolü, hücre seviyesinde sirkadiyen ritim genleri ile yapmaktadır. Hücre sitoplazmasında bulunan CLOCK/BMAL1 dimerleri, uyarım ile birlikte hücre nükleusuna geçmektedir. Nükleusta, sirkadiyen gende (E box gen), "Periyod 1–3 (Per1/2/3) ve Cryptochrome 1 ve 2 (Cry1/2)" proteinlerinin yapımını sağlamaktadır. Bunlar hücrede sirkadiyen ritmi düzenlemektedir. Deride keratinositler, fibroblastlar, melanositler, mast hücreleri ve kıl folikül hücrelerinde bu mekanizma çalışmaktadır. Bu proteinler ile hücre çoğalması, DNA hasarının onarımı, metabolik süreç ve immün sistem kontrol altında tutulmaktadır.

Deri Fonksiyonlarındaki Gece-Gündüz Değişimleri

Deri hücrelerindeki sirkadiyen saat genleri, derinin nem düzeyi, deriden su kaybı (Transepidermal water loss), deri hücreleri olan keratinositlerin çoğalması, deride kan akımı, sebum yapımı, deri yüzey pH'ı ve deri ısısının kontrolünü gündüz-gece arasında değiştirmektedir.

• Emilim ve Stratum Korneum: Derinin en dış katmanı olan "stratum korneum" sirkadiyen ritim ile değişmektedir. Gece ve sabah, deri emilimi artmaktadır. Aquaporin 3 (AQP3) epidermiste yapılmakta ve derinin sirkadiyen saatidir. Bu, deriden su kaybını düzenlemektedir. Bu önemlidir, çünkü deriden su kaybı derinin nem içeriği ve savunma sistemleri için kritik rol oynar. Örneğin, atopik dermatitiste geceleri deri daha fazla su kaybetmekte, bu da geceleri bu hastalıkta kaşıntı gibi belirtilerin artmasına neden olmaktadır.

• İlaç Emilimi ve Kan Akımı: Nemlendiriciler ve kortizon grubu ilaçlar gece kullanıldığında deri tarafından daha fazla emilmekte, bu da etkinliklerini artırmaktadır. Gerçekten de, deri yüzeyine sürülecek bir medikal ilacın emilimi gün içerisinde sürekli değişkenlik göstermektedir. İlaçların emilimi, hidrofilik ya da lipofilik olmalarına göre değişmekle birlikte, gece saat 04.00'te en yüksek emilime sahiptir. Saat 04.00'ten sonra gündüz emilim azalmakta ve gece tekrar artmaktadır. Örneğin, lidokain emilimi geceleri en yüksek olmaktadır. Deri yüzeyine sürülen bir medikal ilacın emilimini etkileyen diğer bir faktör ise derideki kan akımıdır. Derideki kan akımı sirkadiyen ritim ile değişmektedir. Öğleden sonra artarak gece en yüksek noktaya ulaşmaktadır. Deride damarların genişleyerek artan kan dolaşımı, ilaçların emilerek daha fazla kana karışması anlamına gelmektedir.

• Hücre Çoğalması: Deri hücreleri olan keratinositlerin çoğalmaları sirkadiyen ritim ile değişmektedir. Gece yarısı bu en yüksek olmaktadır. Kanser hücreleri bu ritme çok uymamaktadır.

• Sebum ve Saç Folikülleri: Deride, özellikle yüzde, sebase bezlerin aktivitesi akşam azalmakta ve gece yarısı 04.00'te en minimal düzeyine ulaşırken, gündüz öğlen en maksimum olmaktadır. Bu değişim, deride kan akımı ile ısının değişimine ve hormonal sirkadiyen ritme bağlı olarak ortaya çıkmaktadır (serbest testosteron, dehidroepiandrosteron, kortizol ve melatonin etkili olan hormonlardır). Saç folikülleri de sirkadiyen ritimden etkilenmektedir. Bu foliküller, hücrelerde bulunan CLOCK, BMAL1 ve PER1 genleri ile kontrol edilmektedir. Bunlar içerisinde saç folikülleri için tedavide önemli olan CLOCK genleridir. Saç foliküllerinde bulunan pigment-melanin yapımı BMAL1 ve PER1'in baskılanması ile artmaktadır.

İnflamasyon, Isı ve Hastalık İlişkisi

Vücutta kortizol seviyesi 24 saat içerisinde dalgalanmalar göstermektedir. Akşamları kortizol seviyesi düşmektedir. Bu, deride inflamasyonun artması, yani cilt hastalıklarına bağlı kaşıntının artması anlamına gelmektedir. Cilt hastalıklarının %65'i (atopik dermatit, psoriasis vb.) gece kaşıntı artışı ile seyretmektedir.

Vücut ısısı, sirkadiyen ritmin kontrolü altındadır. Gündüz vücut ısısı yüksek iken, akşam düşmekte ve sabah saatlerine doğru en düşük seviyeleri göstermektedir. Psoriasis gibi hastalıklar vücut ısısı ile ilişkilidir. Psoriasis klinik şikâyetleri akşamları artmakta, bu da uykusuzluğa neden olarak sirkadiyen ritmi bozmaktadır.

Psoriasis gibi hastalıklarda sirkadiyen ritim anormallikleri araştırılmıştır. Melatonin seviyeleri düşük bulunmuş, akşam saatlerinde çalışanlarda psoriasisin daha sık görüldüğü gözlenmiş, CLOCK geninin psoriasiste rol oynayan interlökin-23R salınımını düzenlediği gösterilmiştir.

Sirkadiyen Ritim ve Kanser İlişkisi

Sirkadiyen ritim ile kanser arasında bir ilişki olduğu araştırılmıştır.

Gece çalışan hemşirelerde meme kanseri riski daha yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde, gece-gündüz zaman çizgisinde uçan kadın hosteslerde de daha sık meme kanseri bildirilmiştir. Meme ve endometrial kanserlerde, sirkadiyen periyodik genin (Per2) inhibisyonu (baskılanması) tümör gelişimine neden olabilir. Gece çalışanlarda melatoninin düşük seviyesi, "doğal öldürücü" (natural killer) hücre aktivitesini baskılayabilir ve T-helper lenfositlerin sitokin dengesini değiştirebilir.

Sirkadiyen Ritim ve Cilt Kanserleri

Sirkadiyen ritim ve kanserler arasında tek ters ilişki cilt kanserlerinde görülmektedir. UV yani güneş kaynaklı cilt kanserleri, gece çalışanlarda %14, melanoma ise %44 oranında gündüz çalışanlara göre daha düşüktür.

Derinin hücrelerini ve hasar görmüş DNA'sını onarma zamanı geceleri artmakta, sabaha doğru düşmekte ve gündüz düşük seyretmektedir. Bu DNA onarımını sağlayan 8-oksoguanin DNA glikozilaz (OGG1) enzimine bağlıdır. Gece saatlerinde çalışanlarda bu enzim seviyesi düşük bulunmuştur.

Sirkadiyen Saat ve Mavi Işık

UV-B radyasyonu, sirkadiyen saat gen ekspresyonunun düzensizleşmesi açısından cildimizin karşı karşıya kaldığı en önemli günlük etkendir [19]. Her ne kadar bu durum uygun bir Güneş Koruma Faktörü (SPF) uygulamasıyla kontrol altına alınabilse de, mavi ışık gibi diğer zararlı radyasyonlar hala Reaktif Oksijen Türleri (ROS) oluşumuna ve onarılması gereken dolaylı DNA hasarına neden olabilir.

Ancak cildin sirkadiyen saati için mavi ışığın başka bir yönü önemlidir. Mavi ışık, SCN'deki (beyindeki merkezî biyolojik saat) saati kuran ışık kalitesidir. Modern yaşam tarzı, merkezi sirkadiyen saatin doğru bir şekilde kurulmasını engeller; çünkü güneş doğmadan kalkabilir ve gün batımından çok sonra yatabiliriz. Bu sırada, farkında olmadan, sirkadiyen saati faz dışına çıkaracak kadar yeterli miktarda yapay (mavi) ışık kullanırız [20]. Bu durum, sadece yapay ışık kaynaklarından değil, özellikle baskın olarak mavi ışık yayan elektronik cihazların kullanımından kaynaklanır. Merkezi saat, çevresel saatleri ayarladığı için, cilt bu durumdan etkilenen organlardan biridir. Hücre bölünmesi ve yenilenmesinin hassas dengesi bozulur ve bu da genellikle fark etmediğimiz zamanlarda rahatsız edici cilt koşullarına yol açar. Bu durumu, uzun uçuşlar nedeniyle saat farkıyla karşılaşıldığında da ortaya çıkan "Epidermal Jetlag" olarak adlandırabiliriz.