Roza, açık tenli yetişkinlerde daha sık görülen, kronik bir klinik seyir gösteren, yüz cildinin inflamatuar bir hastalığıdır. Başlangıçta dört baskın alt tipe ayrılarak sınıflandırılmıştır:

• Eritrotelenjiektazik Roza: Genellikle klinik bulgularda teleanjiektazilerin (kılcal damar genişlemeleri) dominant olduğu, yüzde kızarma, eritem (kızarıklık) ve yanma ile karakterizedir.

• Papülopüstüler Roza: Yüzde eritem ve değişken sayıda akne benzeri papül (kabarıklık) ve püstül (iltihaplı kabarcık) ile kendini gösterir.

• Fimatöz Roza: Genellikle burunda (rinofima) olmakla birlikte çene ve yanaklarda cildin kalınlaşması ve yağ bezlerinin büyümesi (hiperplazisi) ile karakterizedir.

• Oküler Roza: Genellikle gözde blefarit (göz kapağı iltihabı), konjonktivit (göz zarı iltihabı) ve şalazyon (arpacık kisti) bulguları ile kendini gösterir.

Ancak rozada hastaların bir alt tipe tam olarak uymayabilecekleri, birden fazla alt tip ile ortaya çıkabilecekleri ve ilerleyebileceği gibi diğer cilt hastalıkları ile birlikte görülebileceği karmaşık bir durum söz konusudur. Bu nedenle, son yıllarda hasta odaklı bir fenotip yaklaşımı geliştirilmiştir.

Fenotipleme yaklaşımında hastanın klinik bulguları, aşağıdaki gibi majör ve minör özellikler olarak değerlendirilir:

• Majör Özellikler: Fimatöz değişiklikler, kalıcı eritemin varlığı, papüller/püstüller, kızarma/kızarıklık ve telenjiektazi.

• Minör Özellikler: Batma, yanma, kuruluk ve ödem.

Oküler roza klinik özellikleri olarak göz kapak kenarı telenjiektazisi, blefarit, keratit, konjonktivit ve ön üveit bulguları değerlendirilir. Bu son yaklaşımda, bu klinik bulguların şiddeti de skorlanmaktadır.

Günümüzde hastalık için radikal bir tedavi olmasa da, klinik şikayetlerin azaltılması ve klinik ilerlemenin yavaşlatılmasına odaklanan çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Hastalığın gelişiminde, patogenezinde rol oynayan faktörlere yönelik araştırmalarda önemli ilerlemeler sağlanmakla birlikte, moleküler düzeyde bir kaosun varlığı kabul edilmektedir. Bu yazıda, hastalığın gelişiminde ciltteki inflamasyon nedenleri, nasıl geliştiği ve bunlara yönelik spesifik tedavilerdeki yeni bilgileri vermeye çalışacağız.

Roza hastalığında nörovasküler sistemin düzensizliği ve bağışıklık sisteminin doğuştan gelen düzensizliği başta olmak üzere çeşitli faktörler ve yollar arasında karmaşık bir etkileşimin olduğu düşünülmektedir. Hastalıktaki risk faktörleri ve tetikleyiciler, ciltte inflamasyona katkıda bulunan ve onu güçlendiren reseptörleri aktive etmekte, bu karmaşık yolları kullanarak klinik belirtiler ve özelliklere yol açmaktadır.

Roza'nın patogenezindeki bu karmaşık moleküler kaosu anlamak, tedavideki yeni hedefleri belirlemek için anahtar görünüyor.

 Nörovasküler Düzensizlik ve Roza Hastalığı

Roza hastalığının gelişiminde nörovasküler düzensizliğin önemli bir bileşen olduğu düşünülmektedir. Bu düzensizlikte, ciltte duyusal ve sinyalleme rolleri olan, geçici reseptör potansiyel kanalları ($\text{TRP}$'ler) olarak adlandırılan seçici olmayan Ca2+ kanalları sorumludur. 

$\text{TRP}$'ler; ciltte duyusal nöronlar, mast hücreleri, endotel hücreleri ve keratinositler dâhil olmak üzere çeşitli hücrelerde bulunur. $\text{TRP}$'lerin bazılarının (NLRP3​, TLR2​, TRPA1​, TRPV1​, TRPV2​, TRPV3​ ve TRPV4​) hastalığı tetikleyen faktörlere karşı yanıt verdikleri gösterilmiştir.

Örneğin, TRPV1​; diğer tetikleyicilerin yanı sıra ısıya, duygusal strese ve kapsaisine yanıt verirken, bu reseptörün aktivasyonu ciltte ağrılı yanma hissine neden olmaktadır.

Farklı $\text{TRP}$ kanalları farklı tetikleyicilere yanıt verir:

• NLRP3​ ve TLR2​; alkol, duygusal stres, egzersiz, mikroorganizmalar ve güneşe yanıt verirken, NLRP3​'e ayrıca rüzgâr da yanıtı tetikler.

• TRPA1​; soğuk ve formaldehite yanıt verir.

• TRPV1​ ve TRPV2​; sıcağa yanıt verir.

• TRPV4​ ise aşırı neme ve güneşe yanıt vermektedir.

$\text{TRP}$'lerin aktivasyonu, ayrıca ciltte damarların genişlemesi (vazodilatör yolların aktivasyonu) yol açar ve potansiyel olarak rozaseada gözlemlenen kızarma ve eriteme neden olmaktadır.

Doğuştan Bağışıklık Düzensizliği ve Roza Hastalığı

Roza hastalığının patogenezindeki bir diğer temel faktör, katelisidinler ve inflamazomları içeren doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki düzensizliktir.

Katelisidinler ve TLR2 Yolu

İnsanlarda on kadar Toll benzeri reseptör ($\text{TLR}$) tanımlanmıştır ve TLR2​ bunlardan biridir. $\text{TLR}$'ler, mikrobiyal bileşenlerde bulunan moleküler desenleri tanıyarak bunlara karşı bağışıklık tepkilerini tetikler.

• TLR2​, ciltte keratinositler, mast hücreleri ve endotel hücreleri dâhil olmak üzere çeşitli hücrelerin plazma membranlarında bulunur.

• Roza hastalarında TLR2​ reseptör sayılarının yükseldiği bulunmuştur. TLR2​ aktivasyonu, roza hastalığının gelişiminde rol oynadığı düşünülen, birçok omurgalının derisinde bulunan bir antimikrobiyal peptit ailesi olan katelisidinlerin üretimine yol açar.

• Pro-inflamatuar olan katelisidinler, inflamasyonda rol oynayan sitokinlerin aktive olmasını sağlamaktadır. Katelisidin antimikrobiyal peptidi ($\text{CAMP}$), immün sistemi düzenlerken yeni damar oluşumlarını da uyarır.

• Son zamanlarda rozada mast hücreleri, katelisidinlerin birincil kaynağı olarak suçlanmıştır.

• Roza hastalarında anormal derecede yüksek seviyelerde $\text{CAMP}$ ve kallikrein-5 (KLK5​) görülmektedir. KLK5​, $\text{CAMP}$'yi $\text{LL}-37$ dâhil biyoaktif parçalara ayıran bir serin proteaz enzimidir. KLK5​ aktivitesi, TLR2​ ve TRPV4​ tarafından artırılmaktadır.

• $\text{CAMP}$ ve KLK5​ aktivitesinin artışı ve bunlara ikincil olarak $\text{LL}-37$ seviyelerinde belirgin artış; ciltte nötrofiller tarafından reaktif oksijen türleri ($\text{ROS}$) üretimini, interlökin ($\text{IL}$)-8 dâhil olmak üzere proinflamatuar sitokinleri ve keratinositlerden yeni damar oluşumunu uyaran vasküler endotelyal büyüme faktörü ($\text{VEGF}$) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü ($\text{EGFR}$) yolunu aktive etmektedir. Bu süreç, rozada gözlemlenen kronik inflamasyonu ve artan damarsal yapıları açıklayabilir.

İnflamazomlar ve Sitolkin Aktivasyonu

İnflamazomlar; kaspaz-1 aktivasyonu yoluyla inflamatuvar yanıtları tetikleyen, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin çok proteinli kompleksleridir.

• Keratinositlerde hücresel hasara yanıt olarak bağışıklık reaksiyonunu tespit edip tetikleyen NLRP3​ reseptörleri bulunmaktadır.

• İnflamazomlar, partikül, bakteriyel ve protozoan maddelere yanıt veren NLRP3​ dâhil Patern Tanıma Reseptörleri ($\text{PRR}$'ler) tarafından aktive edilir.

• İnflamazom aktivasyonu, kaspaz-1'in aktif formuna parçalanmasıyla sonuçlanır. Kaspaz-1 daha sonra $\text{IL}-1\beta$ ve $\text{IL}-8$ dâhil olmak üzere proinflamatuar sitokinleri aktif formlarına parçalar.

• NLRP3​, kaspaz-1 ve $\text{IL}-1\beta$'nın roza hastalarında yükseldiği bilinmektedir.

Yollar Arasındaki Etkileşim

Katelisidinler ve inflamazom yollarının birbirleriyle etkileşim hâlinde olduklarının bilinmesi önemlidir. Örneğin, TLR2​ ve $\text{LL}-37$, $\text{IL}-1\beta$'nın artan aktivitesinde rol oynar. $\text{IL}-1\beta$ artışı; $\text{IL}-8$ ve tümör nekroz faktörü ($\text{TNF}$)-$\alpha$ gibi diğer proinflamatuar sitokinlerin artışına neden olmaktadır. Bu sitokinlerin, roza hastalarında ciltte gözlemlenen artmış damarsal yapılardan ve inflamasyondan sorumlu oldukları bilinmektedir.

Roza hastalığının gelişiminin açıklanmasında nörovasküler ve doğuştan bağışıklık düzensizlikleri üzerine odaklanılırken, son yıllarda adaptif bağışıklık sistemindeki düzensizliklerden de bahsedilmektedir.

Bir çalışmada, roza hastalarının ciltlerinde özellikle $\text{Th}1$ ve $\text{Th}17$ lenfosit alt tipleri başta olmak üzere CD4+ T hücrelerinin yüksek seviyeleri gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, bu yükselme rozanın papülopüstüler alt tipinde anlamlı düzeydedir.

Roza Hastalığında Risk Faktörleri ve Klinik Bulguları Alevlendiren Nedenler

Daha önce özetle açıklanan nörovasküler veya doğuştan gelen bağışıklık süreçlerini aktive ederek roza kliniğini tetikleyen birçok risk faktörü ve tetikleyicisi vardır. Nörovasküler düzensizlikler özetlenirken duygusal stres, egzersiz, mikroorganizmalar, güneş, sıcak, soğuk, nem, rüzgâr, formaldehit, kapsaisin ve alkol gibi çevresel tetikleyicilerin etkilerini $\text{TRP}$'leri aktive ederek gösterdiği anlatıldı. Şimdi, doğuştan gelen bağışıklık düzensizliklerinde etkili olan genetik yatkınlık faktörleri ve diğer tetikleyicileri anlatmaya çalışalım.

Genetik Yatkınlık

Rozada genetik bir ilişki olduğunu destekleyen kanıtlar her geçen yıl artmaktadır. Roza tekdüze bir dağılım göstermez; bunun yerine açık tenli bireylerde, özellikle Kuzey Avrupa kökenlilerde daha yaygın olduğunu biliyoruz.

• Roza hastalarının yaklaşık $\%30$ ila $\%40$'ında roza hastası bir akrabasının bulunduğu saptanmıştır.

• İkiz çalışmaları, roza gelişiminde $\%46$ oranında genetik bir yatkınlık olduğunu göstermiştir.

• Son yıllarda roza ile ilişkili iki gen tanımlanmıştır: $\text{HLA-DRA}$ (insan lökosit antijeni sınıf $\text{II}$ histokompatibilite antijeni, $\text{DR}$ alfa zinciri) ve $\text{BTNL}2$ (bütirofilin benzeri 2, majör histokompatibilite kompleksi sınıf $\text{I}$ ilişkili). Bu genlerin, daha önce multipl skleroz ve sarkoidoz gibi diğer inflamatuar cilt hastalıklarındaki rolleri de bilinmektedir.

Demodex Folliculorum Akarları

Demodex folliculorum akarları, insan derisinin yaygın sakinleridir ve pilosebase üniteler içinde yaşarlar. Doğumdan kısa bir süre sonra diğer insanlarla temas yoluyla derimize yerleşirler.

• D. folliculorum akarlarının en çok yüz bölgelerinde yaşamayı tercih ettikleri, akar yoğunluğundaki artışın roza hastalığı ve demodekoz hastalığında klinik bulgularda alevlenmelere neden olduğu bilinmektedir. Bu bulgularla, bu akarların roza gelişiminde rol oynadıkları düşünülmektedir.

• Ciltte düşük yoğunluklarda akarlar, konak bağışıklık savunmalarından kaçınmak için sebositlerdeki $\text{TLR}2$ üretimini baskılar. Ancak, yüksek yoğunluklu akarlar $\text{TLR}2$'nin aşırı üretimini ve ciltte inflamatuar medyatörlerin salgılanmasını sağlarlar.

• Rozada D. folliculorum yoğunluğunda 5 kat artış olduğu ve $\text{IL}-8$ ile $\text{TNF}-\alpha$ gibi proinflamatuar sitokinlerin arttığı saptanmıştır.

• Ayrıca, bu akarlar Bacillus oleronius gram-negatif bakterilerine ev sahipliği yapar. B. oleronius'un, iltihaplı ve kızarık roza hastalarında inflamasyonu tetikleyen antijenik proteinler ürettiği gösterilmiştir.

• D. folliculorum akarları için ivermektin gibi antiparaziter ilaçlar kullanılırken, B. oleronius için doksisiklin gibi antibiyotikler kullanılmaktadır. Doksisiklin, aynı zamanda antiinflamatuar etkisi nedeniyle tercih edilmektedir.

Helicobacter Pylori Enfeksiyonu ve Roza İlişkisi

Mide mukoza epitelyumunun H. pylori enfeksiyonları insanlarda yaygındır. Gelişmekte olan ülkelerde yaklaşık $\%80$, gelişmiş ülkelerde ise $\%20$ ila $\%50$ oranında yaygınlık oranına sahiptir. H. pylori genellikle erken çocukluk döneminde oral yoldan mide epitelyumuna yerleşir.

Sitotoksinle ilişkili gen $\text{A}$ ($\text{CagA}$) veya vakuolize edici sitotoksin $\text{A}$ ($\text{VacA}$) pozitif H. pylori suşları midede kronik inflamasyona neden olmaktadır. Mide dokusunda mast hücrelerinin aktivasyonu ve yapılarında taşınan histamin ve prostaglandinler gibi vazoaktif maddelerin seviyelerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durum, rozada gözlemlenen cildin kronik inflamasyonuna ve damarların genişlemesine (vazodilatasyon) katkıda bulunabilir.

Roza hastalarında H. pylori görülme sıklığı $\%88$'e kadar yüksektir (kontrol gruplarında $\%65$ bulunmuştur). Ancak H. pylori pozitifler arasında CagA+ H. pylori suşları roza hastalarında iki kat daha fazladır.

Mide problemleri nedeniyle H. pylori tedavisi uygulanan hastalarda roza belirtilerinin azaldığı ve $\text{IL}-8$ ile $\text{TNF}-\alpha$ gibi inflamatuar sitokinlerin normal seviyelere döndüğü gözlemlenmiştir. Ancak, bu tedavilere rağmen rozada klinik düzelme göstermeyen hastalar da bulunmaktadır. Tedavilerde antibiyotik ve antiparaziter ilaç kullanılması nedeniyle, rozada klinik rahatlamanın H. pylori'nin eradikasyonundan mı yoksa ilaçların anti-inflamatuar, antioksidatif ve D. folliculorum'a karşı etkilerinden mi kaynaklandığı hâlâ tartışmalıdır.

UV Radyasyonu (Güneş) ve Roza İlişkisi

Roza hastalığında ciltte yapılan çalışmalarda, dermiste damar endotellerinde ve matriste hasar geliştiği gösterilmiştir. Bu patolojik değişimler, dermiste damar çevresindeki desteğin azalmasına neden olarak serum, serum proteinleri ve proinflamatuar sitokinlerin dermise çıkmasına ve birikmesine yol açmaktadır. Bu durum, roza klinik bulgularında eritem (kızarıklık), ödem ve yeni damarsal yapıların oluşması ile sonuçlanmaktadır.

Dermal damarsal endotel ve dermal matris hasarının sorumlusu olarak UV maruziyeti gösterilmektedir.

• $\text{UV}$ radyasyonunun dermal damarlara ve matrisi oluşturan elastik ve kolajen liflere zarar verdiği bilinmektedir.

• $\text{UV}$ radyasyonu ayrıca kolajen yıkımını, inflamasyonu ve anjiyogenezde (yeni damar oluşumu) rol alan $\text{MMP}$'lerin (Matriks Metalloproteinazlar) artışını tetikler.

• Özellikle $\text{MMP}-9$'un roza hastalarında yüksek düzeyde bulunduğu saptanmıştır.

• $\text{MMP}-9$ aktivitesi, kolajen üretimini baskılayan ve $\text{MMP}-9$'u daha fazla aktive eden $\text{IL}-8$ dâhil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar.

Bu süreç, deride kronik inflamatuar bir döngü yaratmaktad

Reaktif Oksijen Türleri ($\text{ROS}$) ve Roza Hastalığı

Reaktif Oksijen Türleri ($\text{ROS}$); mitokondriyal elektron taşınması, sinyal iletimi, nükleer transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, gen ekspresyonu, nötrofillerin ve makrofajların antimikrobiyal aktivitesi gibi normal metabolik aktiviteler sırasında üretilir. Öne çıkan bazı $\text{ROS}$'lar hidroperoksit, süperoksit, hidroksil radikali ve singlet oksijendir.

Fizyolojik koşullarda oluşan reaktif türler ile onlarla etkileşen antioksidanlar arasında bir denge bulunmaktadır. Bu dengenin bozulduğu, hücrede radikallerin biriktiği veya endojen savunma sistemlerinin yetersiz kaldığı durumlarda ise oksidatif stres olarak tanımlanan durum ortaya çıkar. Bu durumda oluşan reaktif türler; $\text{DNA}$, lipitler ve proteinler dâhil olmak üzere çok sayıda hücresel bileşenle etkileşime girerek hasara neden olabilir.

Roza hastalarının ciltlerinde daha yüksek $\text{ROS}$ seviyeleri sergilediği gösterilmiştir. $\text{ROS}$, rozada kronik inflamasyonun devamından sorumludur.

• $\text{ROS}$, ciltte $\text{UV}$ radyasyonu ve atomik oksijen arasındaki etkileşim yoluyla oluşur.

• Oluştuğunda, $\text{TLR}2$ sinyalini aktive edebilir ve $\text{MMP}2$ salınımını artırabilir; bu da $\text{LL}-37$ üretiminin artmasına ve dermal matrisin bozulmasına yol açmaktadır.

• $\text{ROS}$'un kendisi de dermiste hücre dışı destek dokusunu sağlayan kolajen ve elastine direkt hasar verebilmektedir.

Roza Hastalığında Hedef Tedaviler

Roza hastalığı, günümüzde radikal tedavisi olmayan kronik bir inflamatuar durumdur. Tüm tedavilerde hedef, klinik belirtilerin azaltılmasına odaklanmakta ve bu amaçla çeşitli tedavi seçenekleri kullanılmaktadır. Roza hastalığındaki tedavileri ve hedeflerini özetleyecek olursak:

Tedavinin Genel Hedefleri

Roza tedavisinin temel hedefi, hastalığın patogenezinde rol oynayan ana yolları ve mekanizmaları hedef almaktır:

1. Nörovasküler Düzensizliğin Yönetimi: $\text{TRP}$ kanallarının aşırı aktivasyonunu baskılayarak, kızarma (flushing), kalıcı eritem (kızarıklık) ve yanma/batma hissi gibi nörolojik semptomları azaltmak.

2. Doğuştan Bağışıklık Düzensizliğinin Baskılanması: $\text{TLR}2$, katelisidin (özellikle $\text{LL}-37$) ve inflamazom (NLRP3​, $\text{IL}-1\beta$) yollarını modüle ederek kronik inflamasyonu ve anjiyogenezi (yeni damar oluşumu) kontrol altına almak.

3. Demodex folliculorum Akarlarının Azaltılması: Akar yoğunluğunu ve akarların taşıdığı bakterilerin ($\text{B. oleronius}$) neden olduğu inflamatuar tetiklemeyi düşürmek.

4. Oksidatif Stresin ve Dermal Hasarın Önlenmesi: $\text{UV}$ hasarını önlemek, $\text{ROS}$ (Reaktif Oksijen Türleri) seviyesini düşürmek ve $\text{MMP}$'ler (Matriks Metalloproteinazlar) gibi yıkıcı enzimleri inhibe ederek dermal matris hasarını onarmak veya yavaşlatmak.

Tedavi Seçenekleri ve Hedefleri

Tedavi seçenekleri, genellikle bu hedeflere yönelik etkilere sahip topikal (yerel) ve sistemik (ağızdan alınan) ilaçlar ile prosedürel uygulamalardan oluşur:

• Topikal İlaçlar: Çoğunlukla anti-inflamatuar ve akar öldürücü etkilere odaklanır. Örneğin, ivermektin (Demodex'i hedef alır) ve metronidazol (anti-inflamatuar ve antimikrobiyal etki) yaygın olarak kullanılır.

• Sistemik İlaçlar: Genellikle inflamasyonu baskılamayı ve/veya enfeksiyonla mücadeleyi hedefler. Doksisiklin gibi tetrasiklin türevleri düşük dozlarda (antibiyotik etkisi olmaksızın) güçlü anti-inflamatuar etki için; bazen de izotretinoin (özellikle fimatöz alt tipte) yağ bezi büyümesini kontrol altına almak için kullanılır.

• Prosedürel Tedaviler: Çoğunlukla damarsal yapıları hedef alır. Lazer ve yoğun atımlı ışık ($\text{IPL}$) uygulamaları, kalıcı eriteme ve telenjiektaziye neden olan genişlemiş damarların yok edilmesinde ana tedavi yöntemidir.

• Tetikleyici Yönetimi: Hastaların güneşten korunma (UV hasarını azaltma), duygusal stres yönetimi ve sıcak, baharatlı yiyecekler/alkol gibi kişisel tetikleyicilerden kaçınma konusunda eğitilmesi tedavinin önemli bir parçasıdır.

Roza tedavisinin hastanın baskın fenotipine (eritem, papül/püstül, fima veya oküler) göre kişiselleştirilmesi, tedavinin başarısını önemli ölçüde artırmaktadır.