Botulinum toksini; ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından ilk olarak 1989 yılında blefarospazm, hemifasiyal spazm ve şaşılık tedavisi için onaylanmıştır. Takip eden yıllarda; 2000 yılında servikal distoni, 2002 yılında glabellar çizgilerin (dinamik ifade kırışıklıkları) kozmetik tedavisi ve sonrasında bölgesel aşırı terleme (hiperhidroz) endikasyonları için onay almıştır. Günümüzde botulinum toksini, dünya genelinde en sık tercih edilen estetik enjeksiyon yöntemlerinin başında gelmektedir. Doğru tekniklerle uygulandığında güvenli olduğu kanıtlanmış bir prosedür olmakla birlikte; enjeksiyon yerinde kanama, morarma, ödem ve eritem gibi minör yan etkiler görülebilmektedir. Ancak nadir durumlarda; alt göz kapağına yakın enjeksiyonlarda ektropiyon(Orbicularis oculi alt liflerinin aşırı gevşemesi), lateral kantus veya transvers nazal (bunny lines) kırışıklıkların tedavisinde şaşılık(Ekstraoküler kasların etkilenmesi), glabella ve/veya frontalis kasına yapılan enjeksiyonlardan sonra ise kaş ptozu( Frontalis kasının çok aşağıdan bloke edilmesi ile gelişmekte ve tedavisi zordur; zamanla düzelmesi beklenir) ve üst göz kapağı ptozu (blefaroptoz) gibi daha ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir.

Üst göz kapağının marjinal sınırının irisin limbusunu normalden fazla (1,5 ila 2 mm’den fazla) örtmesi ptozis (blefaroptoz) olarak tanımlanır. Bu durum, botulinum toksininin özellikle kaş ortası ve alın uygulamaları sonrası nadir gelişebilen istenmeyen bir yan etkisidir. Semptomlar genellikle enjeksiyondan 2 ila 10 gün sonra ortaya çıkar ve toksin aktivitesinin devam ettiği süre boyunca kalıcı olabilir. Ptozis, görme alanını kısıtlayabileceği gibi hasta için psikolojik olarak yıpratıcı bir kozmetik sonuç doğurur.

Üst göz kapağının elevasyonu iki temel kas tarafından sağlanır: levator palpebrae superioris (LPS) ve superior tarsal kas (STM) veya diğer adıyla Müller kası. Orbicularis oculi kasına antagonist olarak çalışan ve kranial III. sinirin (okülomotor sinir) superior dalı tarafından innerve edilen LPS, orbital septum üzerinden superior tarsal plağa ve göz kapağı derisine tutunarak kapağı yaklaşık 12 ila 20 mm oranında kaldırır. Öte yandan, sempatik sinir sistemi tarafından uyarılan STM, aktivasyonu ile üst göz kapağında yaklaşık 2,5 mm’lik ek bir elevasyon sağlar.

Botulinum toksini kaynaklı ptozisin temel mekanizması, toksinin hedeflenen mimik kasları dışındaki kasların sinir uçlarını da etkilemesidir. Göz kapağı ptozisi gelişen vakalarda toksin, istem dışı bir şekilde levator palpebrae superioris (LPS) kasına sızarak geçici nöromüsküler blokaj oluşturur. Göz çukuru (orbita), orbital septum aracılığıyla alın bölgesinden ayrılsa da; üst orbital kenardaki supratroklear, supraorbital veya lakrimal nörovasküler pediküllerin geçtiği lifli bağlantı noktaları, toksinin preseptal alandan intraorbital alana difüzyonuna zemin hazırlayabilmektedir. Blefaroptozda etkilenen LPS kası kolinerjik uyarıya (asetilkolin) dayalı çalışırken, STM (Müller kası) adrenerjik uyarı ile çalıştığı için botulinum toksininden etkilenmez.

Klinik uygulamalarda kaş ortası (glabella) enjeksiyonları yapılırken, toksinin kaşın en az 1 cm üzerinden ve orbital kenarın (margo orbitalis) dışından uygulanması "altın kural" olarak kabul edilir. Enjeksiyon sırasında serbest el ile orbital kenara bası uygulanarak blokaj yapılması, toksinin septumu geçip levator kasına sızmasını engelleyen mekanik bir koruma sağlar.

Risk, toksinin enjeksiyon tekniğine (enjeksiyon noktalarına, kas kütlesi, yeniden yapılandırma/enjeksiyon hacmi, derinlik, enjeksiyon hızı, iğne kalınlığı) bağlıdır. Alında kaşa yakın alanda ve alt frontalis/orbicularis oculi kaslarına(orta pupiller çizginin medialinde) yapılan toksin enjeksiyonları, LPS'ye yayılabilir. Göz kapağı ptozisi için risk faktörleri arasında ayrıca yaşlılık, güneşten zarar görmüş cilt, azalmış elastikiyet, kalın veya kısa kaşlar ve dış mekan çalışmaları gibi frontalis kasına bağımlılığı artıran ve kas aktivitesi azaldığında sarkmaya karşı savunmasızlığı artıran hasta özellikleri de bulunur. Yüz ameliyatı öyküsü, önceden var olan ptozis, Bell felci veya miyastenia gravis veya multipl skleroz gibi nöromüsküler bozuklukları olan hastalara, değişmiş kas fonksiyonu veya nöromüsküler iletim sorunları nedeniyle dikkatli yaklaşılmalıdır. Ürünle ilgili faktörler, örneğin uygunsuz seyreltme veya düşük kalite, öngörülemeyen toksin yayılımına ve tutarsız sonuçlara neden olabilir.

Göz kapağı ptozisinin yönetimi öncelikle destekleyici ve semptomatiktir. Topikal bir α-adrenerjik agonist olan %0,1'lik oksimetazolin oftalmik solüsyon (UPNEEQ), 2020 yılında edinilmiş blefaroptozis için FDA onayı almıştır ve bu topikal formu botulinum kaynaklı pitoziste kullanılmaktadsır. Daha önceleri bu amaç için %0,5'lik apraklonidin damlaları kullanılıyordu. Bununla birlikte, apraklonidin gözde pupilla genişlemesi(midriyazise) neden olabilir ve daha sıklıkla gözde irritasyon veya kontakt dermatite yol açabilmektedir. Ayrıca küçük asimetrileri düzeltmek için pre-tarsal orbicularis kasına hedefli botulinum toksini enjeksiyonları kullanılmıştır.

Botulinum toksini enjeksiyonları sonrasında gelişen iyatrojenik ptozis gibi istenmeyen yan etkiler, genellikle toksin aktivitesinin azalmasıyla birlikte haftalar veya aylar içinde kendiliğinden iyileşmektedir. Ancak bu süreçte hastanın yaşam kalitesini artırmak ve iyileşmeyi hızlandırmak amacıyla çeşitli tedavi yöntemleri tanımlanmıştır. Bu yöntemler arasında; üst göz kapağını kaldıran Müller kasını uyarmak için topikal alpha-adrenerjik agonistler (apraklonidin, fenilefrin), asetilkolin miktarını artırarak nöromüsküler iletimi destekleyen oral antikolinesterazlar (piridostigmin) ve antagonist etki yaratmak amacıyla pre-tarsal orbicularis oculi kasına hedeflenmiş ek botulinum toksini enjeksiyonları yer almaktadır. %0,5 apraklonidin damla kullanımı, Müller kasının adrenerjik reseptörlerini uyararak göz kapağında 1-2 mm'lik mekanik bir yükselme sağlar. Bu, toksini ortadan kaldırmaz ancak toksin vücuttan atılana kadar fonksiyonel bir "köprü tedavi" sunar. Üst göz kapağını kapatan orbicularis oculi kasına (antagonist kas) çok düşük dozda ek toksin enjeksiyonu yapılması, kapağı aşağı çeken kuvveti zayıflatarak "görece bir yükselme" sağlayabilir. Ancak bu teknik, çok hassas bir doz ayarı ve uzmanlık gerektirir. Antikolinesterazlar, sinaptik boşluktaki asetilkolin parçalanmasını engelleyerek kas kasılma gücünü artırır. Ancak sistemik yan etkileri (GIS krampları, bradikardi) nedeniyle sadece şiddetli ve dirençli ptozis vakalarında düşünülmelidir. 2026 yılında yayımlanan güncel bir çalışma, ptozis yönetiminde topikal imikimod kullanımının başarılı klinik sonuçlar verdiğini ve iyileşme sürecini anlamlı ölçüde kısalttığını ortaya koymuştur.

%5’lik topikal imikimod formu; aktinik keratoz, bazal hücreli karsinom ve lentigo maligna gibi klinik tabloların tedavisinde güçlü bir immünomodülatör olarak dermatoloji pratiğinde uzun süredir kabul görmüştür. Bir Toll benzeri reseptör 7 (TLR7) agonisti olan imikimod, bu reseptörün aktivasyonu aracılığıyla lokalize ve güçlü bir inflamatuar yanıt tetikler. İmikimod, topikal olarak uygulandığı alanda dendritik hücreler, makrofajlar ve monositler üzerindeki TLR7'ye bağlanarak proinflamatuar sitokinlerin (TNF-alpha, IL-1beta, IL-6), kemokinlerin ve interferon-alpha’nın (IFN-alpha) ekspresyonunu artırır. Bu süreç, keratinositler, Langerhans hücreleri ve plazmasitoid dendritik hücrelerin (pDC) deri içine infiltrasyonunu hızlandırır. Bu sitokinler, immün yanıtın hücre aracılı (Th1) yolunun aktivasyonunu sağlarken Th2 yolunu inhibe eder. Ayrıca, 2′,5′-oligoadenilat sentaz üretimi ve doğal katil (NK) hücre aktivasyonu dahil olmak üzere antiviral mekanizmaları indükler. Langerhans hücrelerinin olgunlaşarak bölgesel lenf düğümlerine göçünü artırır, böylece T hücrelerine antijen sunumunu optimize eder. Sahip olduğu bu geniş spektrumlu immünolojik etkinlikler nedeniyle, özellikle anogenital siğillerin (verruca) tedavisinde yaygın olarak tercih edilmektedir. 

%5’lik topikal imikimod formu; aktinik keratoz, bazal hücreli karsinom ve lentigo maligna gibi lezyonların tedavisinde güçlü bir immünomodülatör olarak dermatoloji pratiğinde uzun süredir kabul görmüştür. Bir Toll-benzeri reseptör 7 (TLR7) agonisti olan imikimod, bu reseptörün aktivasyonu aracılığıyla lokalize ve güçlü bir inflamatuar yanıt tetikleyicisidir. İmikimod, topikal olarak uygulandığı alanda dendritik hücreler, makrofajlar ve monositler üzerindeki TLR7'ye bağlanarak proinflamatuar sitokinlerin (TNF-alpha, IL-1beta, IL-6), kemokinlerin ve interferon-alpha'nın (IFN-alpha) ekspresyonunu artırır. Bu süreç; keratinositler, Langerhans hücreleri ve plazmasitoid dendritik hücrelerin (pDC) deri içine infiltrasyonunu stimüle eder. Bu sitokinler, immün yanıtın hücre aracılı (Th1) yolunun aktivasyonunu sağlarken Th2 yolunu inhibe eder. Ayrıca, 2′,5′-oligoadenilat sentaz üretimi ve doğal katil (NK) hücre aktivasyonu dahil olmak üzere antiviral mekanizmaları indükler. Langerhans hücrelerinin olgunlaşarak bölgesel lenf düğümlerine göçünü artırır, böylece T hücrelerine antijen sunumunu optimize eder. Sahip olduğu bu geniş spektrumlu immünolojik etkinlikler nedeniyle, özellikle anogenital siğillerin (verruca) tedavisinde yaygın olarak tercih edilmektedir.

Botulinum toksini uygulamaları sonrası gelişen iyatrojenik blefaroptoz gibi istenmeyen yan etkiler, geleneksel olarak toksinin doğal eliminasyon süreci olan haftalar veya ayların beklenmesiyle yönetilirdi. Ancak, yüz bölgesindeki siğillerin tedavisi için %5'lik topikal imikimod kullanan hastalarda, botulinum toksini etkisinin alışılmadık derecede hızlı kaybolduğunun gözlemlenmesi, yeni bir tedavi hipotezini doğurmuştur. İmikimodun tetiklediği lokal immün yanıtın, toksin etkinliğini şu yollarla azalttığı düşünülmektedir:

• Hücresel Temizlik: Artan lokal sitokin üretimi, bölgeye fagositik hücrelerin (makrofajlar, nötrofiller) toplanmasını ve aktivasyonunu artırarak aktif toksinin temizlenmesini hızlandırabilir.

• Proteolitik Degradasyon: İmikimod, hücre dışı matriksi veya sinaptik protein komplekslerini parçalayan lokal proteazları yukarı düzenleyerek (up-regulation), toksinin nöromüsküler kavşaktaki etkin konsantrasyonunu azaltabilir.

• Nöro-İmmün Etkileşim: Lokal inflamatuar yanıt, sinir uçlarındaki kolinerjik iletimin hızla restore edilmesini sağlayan sinaptik bir "reset" mekanizmasını tetikleyebilir.

Bu hipotez doğrultusunda, botulinum toksini enjeksiyonu sonrası üst göz kapağı ptozu (blefaroptoz) gelişen vakalarda, etkilenen glabella ve alın bölgesine lokal imikimod uygulamasıyla semptomların 4-8 haftalık beklenen süreden çok daha kısa sürede iyileştiği gözlenmiştir. Özellikle sistemik hipertansiyonu olan hastalarda, oküler alfa-adrenerjik agonistlerin (apraklonidin vb.) kontrendike olması, imikimodu güvenli ve etkili bir alternatif haline getirmektedir.

İmikimodun başarısını destekleyen bir diğer kanıt, UV-B fototedavisinin botulinum toksini üzerindeki zayıflatıcı etkisidir. Akut UV-B maruziyeti; eritem, sitokin salınımı ve lökosit infiltrasyonu ile karakterize pro-inflamatuar bir yanıt oluşturur. Botulinum toksini uygulanan bölgelere UV-B fototedavisi yapıldığında klinik cevabın kısalması, inflamatuar süreçlerin toksin biyoyararlanımını doğrudan etkilediğini doğrulamaktadır. İmikimod, UV-B'nin bu pro-inflamatuar etkisini kontrollü bir şekilde taklit ederek farmakolojik bir geri dönüşüm sağlar.