Arsenik ($\text{As}$), azot ailesinde yer alır ve metal ile ametal arasında bir özelliğe sahiptir. Bileşiklerinde $\text{5+},\text{3+}$ ve $\text{-3}$ değerliklerini alabilir. Doğada gri (metalsi) ve sarı kristaller halinde bulunur. Gri form, yumuşak ve sarı arsenikten daha kararlı ve daha bol bulunur; kolay kırılır.

Arsenik, havada kararır ve yüksek sıcaklıklarda ısıtıldığında süblimleşir (katıdan direkt buhar haline geçer). Buhar soğutulduğunda sıvılaşmadan yeniden kristal katı biçimine döner.

Dağılım ve Formları

Arsenik, yer kabuğunda az bulunur ancak geniş bir dağılım gösterir. Dünyada Hindistan, Bangladeş, Tayvan, Güney ve Orta Amerika gibi bazı coğrafi bölgelerde toprak ve sularda toksik düzeyde arsenik bulunmaktadır. Türkiye’de ise MTA Tıbbi Jeoloji Projesi kapsamında Kütahya, Kırka, Balya, Doğu Karadeniz kuşağı gibi bölgeler doğal arsenik riski altında olan yerler olarak belirlenmiştir.

Arsenik doğada; elemental, gaz (arsin), organik ve inorganik formlarda bulunur.

• En Toksik Form: Gaz formu (arsin, AsH3​) en toksik formudur. Solunum yolu ile alındığında hızla kan hücrelerini parçalar (hemoliz).

• En Çok Bulunan Form: Doğada en çok bulunan formu, inorganik arseniklerden arsenik trioksittir.

• Biyolojik Birikim: Bitkilerdeki arsenik oranı, topraktaki miktara ve çevresel etmenlere bağlıdır. Deniz ürünleri ve bazı yosun türlerinde arsenik konsantrasyonu yüksek olabilir. Arseniğin özellikle $\text{(+5)}$ değerlikli bileşikleri toprakta daha fazladır.

Arseniğin Kullanım Alanları ve Maruziyet

Element halinde arseniğin endüstriyel kullanım alanı günümüzde oldukça kısıtlıdır.

• Endüstriyel Kullanım: Tüfek saçmalarına yuvarlak biçim vermek için kurşuna element halinde katılır. Tunç kaplamacılığında, fişekçilikte, bazı alaşımların yüksek sıcaklıklara direncini artırmakta ve cam endüstrisinde kullanılmaktadır. Elektronik sanayisinde yarı iletkenlerde kullanılır.

• Tarım ve Ahşap Koruma: Kurşun ve kalsiyum arsenat, özellikle tütün ve pamuk tarımında insektisit olarak kullanılmıştır. Çinko ve krom arsenatlar ahşapların korunmasında kullanılmaktadır. Paris yeşili (bakır asetoarsenit) uzun yıllar insektisit olarak kullanılmıştır.

• Tıbbi Tarihçe: Arsenik bileşikleri; cilde, göze ve solunum yollarına iritan etki gösterdiğinden savaş gazı olarak, penisilinin keşfine kadar frengi gibi hastalıklara neden olan etkenlerle savaşmak için ilaçlarda kullanılmıştır. Ayrıca epilepsi, astım, siğil ve sedef hastalığı tedavisi için de kullanılmıştır. $\text{As-72, As-74}$ ve $\text{As-76}$ gibi radyoaktif izotopları ise tıpta tanı yöntemlerinde kullanılır. Çin ve Ayurvedik ilaçlarda da bulunabilir.

• Mesleki Riskler: Arseniğe maruz kalmanın meydana gelebileceği meslekler arasında marangozluk, tarımda pestisit uygulaması, demir dışı metal madenciliği ve eritme, kömür veya odun yakma ve bilgisayar mikroçiplerinin üretimi yer almaktadır.

• Çevresel Maruziyet: Arsenikli endüstriyel atıklar suya, havaya ve toprağa geçer. Riskli coğrafik bölgelerde kuyulardan çekilen içme suyu tüketimi en önemli maruziyet yoludur. Dünya Sağlık Örgütü, içme suyundaki arsenik seviyesinin $\text{10 \mu g/L}$'den az olmasını önermektedir.

Toksisite ve İnsan Vücudundaki Etkileşim

İnsanlar toksik belirti vermeden günlük $\text{300 \mu g}$ arsenik alabilirler. Normalde insan vücudunda toplam arsenik miktarı $\text{14-21 mg}$ olarak ölçülmüştür.

• Emilim Yolları: Kokusuz ve renksiz olan arsenik, sindirim sistemi, solunum sistemi ve parenteral yollardan vücuda alınır. İnorganik arseniğin sindirim sisteminden emilim hızı çok yüksektir ($\text{ince bag˘ırsaklarda}$ emilim en fazladır). Sütteki kazein bu emilimi azaltır. Solunum yoluyla alınan arsenik $\text{\% 80}$ oranında emilirken, cilt tarafından sistemik emilimi diğer yollar kadar fazla değildir.

• Biyokimyasal Etki: Arseniğin inorganik formu olan arsenik trioksid (arsenöz asidin tuz formu) vücutta sülfidril gruplara bağlanarak ve pirüvat oksidini inhibe ederek kansere neden olmaktadır.

• Dağılım ve Birikim: Arsenik vücutta en fazla dağılımını sırasıyla karaciğer, böbrek ve beyinde gösterir. Organik ve inorganik arseniğin kandaki yarılanma ömrü çok kısadır; bu nedenle kan değerleri akut toksisite için uygun bir gösterge değildir. İnorganik arseniğin insanlardaki yarı ömrü $\text{do¨rt}$ gündür.

• Atılım ve Kronik Birikim: Arsenik başlıca idrarla atılır. İdrardaki toplam arsenik konsantrasyonu, genellikle yakın zamanda arseniğe maruziyetin bir göstergesidir. Kronik birikme akciğerde olur, bu da arsenik kaynaklı akciğer kanseri gelişme riskini artırmaktadır.

• Gebelikte Risk: Arsenik plasentayı kolayca geçerek fetusta birikebilir. Ayrıca anne sütüne geçerek bebek üzerinde ciddi toksik etki yapabileceği belirtilmektedir.

Akut ve kronik arsenik zehirlenmesinin deri ve sistemik belirtilerinin bilinmesi, çevresel, mesleki, diyetsel ve tıbbi kaynaklardan arsenik maruziyetinin hemen ya da onlarca yıl sonra toksisitenin ortaya çıkabileceği riskinin farkında olunması açısından hayati önem taşımaktadır.

Arsenik Toksisitesi, Metabolizması ve Akut Zehirlenme

Biyolojik Birikim ve Ölçüm

Arsenik, vücutta özellikle sistein içeren proteinlerce zengin olan saç, tırnak ve ciltte birikir. Saç ve tırnaklar, vücudun diğer dokularıyla kıyaslandığında arsenik konsantrasyonunun en yüksek olduğu bölgelerdir. Saç, daha çok inorganik arsenik maruziyetinin ölçülmesinde kullanılır; ancak hava, su ve temizlik ürünlerinden etkilenerek konsantrasyonlarının değişebileceği unutulmamalıdır. Tırnaklar, yavaş büyümeleri sayesinde tek doz arseniğe maruziyetten $\text{100}$ gün sonra bile arseniği barındırabilir. Akut alım sonrası ilk saatlerden itibaren arsenik, saç ve tırnakların keratin lamelleri arasında birikmeye başlar.

Arsenik Metabolizması ve Zarar Mekanizması

Arseniğin vücutta zararsız hale gelmesindeki en önemli süreç metilasyondur. Bu dönüşüm algler, mantarlar, insanlar ve hayvanlar tarafından gerçekleştirilebilir. Metilasyon ile oluşan organoarsenik formlar (deniz mahsullerinde yaygındır) inorganik arsenikten çok daha az zararlıdır. İnorganik arsenik, karaciğerde metilasyon yoluyla önce MMA'ya, ardından DMA'ya dönüştürülür ve idrarla atılır.

Ancak, inorganik arseniğe maruz kalındığında belli bir eşik değerinden sonra metilasyon kapasitesi düşer. Bu süreçte sürekli metil tüketimi yüzünden DNA'da hipometilasyon görülür. Bu durum, genlerde kalıcı hasara ve genetik kodların farklılaşmasına neden olur. Ayrıca AsO3​ (arsenit) gibi bileşikler metiltransferaz enzimi de dahil olmak üzere enzimleri inhibe ederek arsenik metabolizmasını olumsuz etkiler. Arsenik, aynı zamanda pro-oksidan etki göstererek lipit, protein, enzim ve DNA'nın oksidasyonuna yol açar, reaktif oksijen bileşikleri oluşturarak DNA zincirlerinin kırılmasına ve replikasyonun inhibe olmasına neden olur.

Akut Arsenik Zehirlenmesi Belirtileri

Akut arsenik zehirlenmesi, sindirim, solunum veya deri teması sonrası emilimle ortaya çıkabilir ve $\text{200-300 mg}$ ve üzeri alım yeterli olabilir. Akut zehirlenmenin ilk sistemik belirtileri arasında ağızda yanma ve metalik tat hissi, kısa bir süre sonra şiddetli karın ağrısı, boğazda sıkışma hissi, bulantı, kusma ve kanlı-sulu ishal görülür. Daha ciddi vakalar, bacaklarda kasılma, zayıf ve düzensiz nabız, solgun yüz, soğuk-ıslak cilt, konvülsiyonlar, felç, kollaps, koma ve ölümle sonuçlanabilir.

Akut toksisite, oksidatif fosforilasyonu bozan Krebs döngüsü enzimlerini inhibe ederek ödem, hipoperfüzyon ve şoka yol açan kılcal hasara neden olur.

Deri bulguları da akut zehirlenmeyle ilişkilidir:

• Vücudun spesifik olmayan kısımlarında palmoplantar keratoz (avuç içi ve tabanlarda kalınlaşma), lameller soyulma ve ağızda yaralar bildirilmiştir.

• Diğer spesifik olmayan belirtiler arasında hiperhidroz (aşırı terleme) ve alopesi (saç dökülmesi) yer alır.

• Arsenik içeren tozların solunması, maruziyetin ilk veya ikinci haftasında burun mukoza membranlarını etkileyerek nazal septumu delmesiyle sonuçlanabilir.

• Arseniğin kostik dozları temas sonrası deride inflamasyon ve vezikülasyona (su toplamasına) neden olur. Hassas kişilerde ise kostik olmayan konsantrasyonlarda bile vezikülasyon veya folikülitise yol açabilir.

Kronik Arsenik Zehirlenmesi

Kronik arsenik zehirlenmesi, uzun süre boyunca yavaş ve öldürücü olmayan dozlarda arsenik alımıyla gelişir. Toksisite, yıllar içinde yavaşça ilerleyerek çeşitli sistemik ve dermatolojik sorunlara yol açar.

Kronik Zehirlenme Belirtileri

Bu tür zehirlenme; iştahsızlık, hafif bulantı, saç dökülmesi, el ve ayak tabanlarında hiperkeratoz (deri kalınlaşması), tırnakların kırılganlaşması ve üzerinde tipik çizgilerin görülmesi, kaşıntılar, ağrılı şişlikler ve güçten düşme ile başlayabilir. Ayrıca; ishal ya da kabızlık, kolik, kansızlık ve nefesten yayılan sarımsak kokusu tanı koydurucudur.

Sinir sistemi bozuklukları ise felç ve bilinç bulanıklığı şeklinde kendini gösterebilir.

Dermatolojik Bulgular

Kronik arsenik zehirlenmesinde görülen deri değişiklikleri oldukça karakteristiktir:

• Hiperpigmentasyon: Ciltte koyu renkli lekeler şeklinde hiperpigmentasyon, öncelikle gövdede ortaya çıkar. Kıvrım bölgelerinde, bası ve sürtünme yerlerinde daha belirgin olabilir. Bu pigmentli yamalar; yüz, üst ve alt ekstremiteler ile gövde bölgeleri gibi belirli alanlarda sınırlı kalabilir. Ancak ağız mukozasında pigmentasyon görülmez.

• Hipopigmentasyon: Sıklıkla, hiperpigmentasyon alanları arasında "yağmur damlası" dağılım deseni şeklinde hipopigmentasyon (renk açılması) bildirilmiştir.

• Deri Tümörleri: Ciltte tümör gelişimine işaret edebilen pullanma ve renk değişikliği görülebilir.

Kanser Riski ve İmmünosupresyon

Arseniğin kronik toksisitesi kanserojendir. Uzun süreli arseniğe maruziyet, immünosupresyona (bağışıklık sisteminin baskılanması) neden olabilir. Bu durum, Fas/Fas-ligand etkileşimi yoluyla keratinositlerde hücre ölümünü (apoptozu) tetikler, periferik kanda CD4+ T hücrelerinin yüzdesini azaltır ve Langerhans hücrelerinin sayısını ve göçünü değiştirir. Bu immünosupresif etki, deri ve sistemik kanserlerin gelişme riskini artırmaktadır.

Arseniğin kanserojen etkisi ayrıca DNA'nın metilasyon seviyelerini (hipo ve hipermetilasyon) bozarak, genlerin amplifikasyonunu indükleyerek ve kardeş kromatid değişimlerine yol açarak kromozomal instabiliteye neden olur.

Kronik Arsenik Zehirlenmesinde Keratozlar

Keratozlar, kronik arsenik zehirlenmesinin en sık bildirilen deri belirtileridir ve izole olarak ya da eşlik eden pigment değişiklikleriyle birlikte ortaya çıkabilir.

Arsenik keratozları, tipik olarak çoklu, küçük, ayrı, dikenli veya siğil benzeri papüller olarak belirir. Bu lezyonlar, öncelikle güneşe maruz kalan bölgelerde daha sık görülmekle birlikte, vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkabilir.

Keratozların Yerleşimi ve Görünümü

• Tipik Yerleşim: En yaygın yerleşim el ve ayaklardır; genellikle avuç içlerinde ve ayak tabanlarında simetrik olarak yerleşen çok sayıda sarımsı, sert, punktat (noktasal) keratozik papül şeklinde görülürler.

• Yayılım: Zamanla bu lezyonlar, el ve ayak sırtlarına, hatta gövde ve ekstremiteler gibi çok daha geniş vücut yüzeylerine dağılabilirler.

• Kansere Dönüşüm Riski: Arsenik keratozlarında zamanla Bowenoid plaklar ve kutanöz boynuzlar gelişebilir. Bu durum, kronik arsenik maruziyetinin potansiyel olarak kanser öncesi veya kanserli lezyonlara dönüşme riskini taşımaktadır.

Kronik Arsenik Zehirlenmesinde Tırnak Değişiklikleri

Kronik arsenik zehirlenmesi sırasında görülen tırnak değişiklikleri bazı vakalarda tanıya yardımcı olabilir:

• Mees Çizgileri: Tırnak üzerinde enlemesine (transvers) beyaz çizgiler şeklinde beliren Mees çizgileri, arsenik zehirlenmesinde en tanısal değere sahip bulgulardan biridir.

• Diğer Değişiklikler: Daha az spesifik olmakla birlikte, tırnaklarda tam beyazlaşma (tam lökonişi) veya tırnak yapısının genel bozukluğu (onikodistrofi) görülebilir. Ayrıca, Beau çizgileri olarak bilinen tırnak plağındaki enine çöküntüler de gözlenebilir.

Tırnakların yavaş büyümesi sayesinde, bu değişiklikler arseniğe maruziyetin zamanlaması hakkında önemli ipuçları sunar.

Kronik Arsenik Zehirlenmesinde Malign Deri Tümörleri

Kronik arsenisizm (arsenik zehirlenmesi) sonucu oluşan malign (kötü huylu) deri tümörleri, klasik formlarına kıyasla vücutta daha yaygın dağılımlar ve daha yüksek sayılarla karakterizedir.

Lezyonların Gelişimi ve Dağılımı

Arseniğe maruziyet ile ilk deri bulgularının (hiperkeratozlar) ortaya çıkması arasındaki süre $\text{6}$ ay gibi erken bir zamanda başlayabileceği gibi, $\text{10-30}$ yıla kadar uzayabilir. Benzer şekilde, arsenikle ilk temastan sonra Bowen hastalığının gelişimi $\text{10-40}$ yıl, cilt kanserlerinin gelişimi ise $\text{20-43}$ yıl gibi geniş aralıklarda bulunmuştur. Cilt kanseri gelişiminin ortalama süresi $\text{18}$ yıl olarak ifade edilmektedir.

• Bowen Hastalığı (Karsinoma insitu): Arsenik kaynaklı Bowen hastalığı, özellikle gövde ve bacaklar gibi güneş görmeyen alanlarda ortaya çıkar. Soluk kırmızı ya da neredeyse deri renginde ufak bir papül olarak başlar, bazen hafif hiperpigmente olabilir. Klinikte, arsenik kaynaklı Bowen’ın daha agresif genişleme eğilimi vardır.

• Keratozlar: Arsenik keratozları, tırnak kenarlarında, avuç içi ve ayak tabanında yerleşim gösterir.

Çalışmalar, kronik arsenik zehirlenmelerinin tümünde Bowen ve palmar keratozlar saptandığını göstermiştir. Plantar keratozlar $\text{\% 82}$, çok sayıda Bowen $\text{\% 6}$ ve deri kanserleri $\text{\% 41}$ oranında bildirilmiştir.

Malign Dönüşüm Riski

Arsenik keratozlarında irritasyon ve travmanın etkisiyle malign transformasyon (kötü huylu dönüşüm) riski artmaktadır. Bu dönüşüm sonucu gelişen kanserler, klasik formlara göre daha tehlikelidir; bölgesel lenf nodlarına ve visseral (iç organlara) metastazlarla daha invaziv ve ölümcül seyredebilir.

Japonya'da yapılan bir araştırmaya göre; arsenik zehirlenmesine $\text{10}$ yıl maruz kalındığında Bowen hastalığı, $\text{20}$ yıl sonra skuamöz hücreli karsinom ve $\text{30}$ yıl sonra akciğer kanseri gelişimi gözlenmiştir.

Sistemik Kanser ve Hastalık Riskleri

Arsenik sadece deri kanseri riskini artırmakla kalmaz, aynı zamanda içme suyunda $\text{200 mg/L}$ konsantrasyonunda arsenik bulunması, prostat kanseri, hipertansiyon ve kalp hastalıkları ile birlikte nefroz (böbrek tubuluslarının dejenerasyonu) ve nefrit (böbrek iltihabı) risklerini de artırdığı belirtilmektedir. Kanseri oluşturacak bu sistemik değişiklikler de yıllar, hatta on yıllar sürebilir.

Arsenik Zehirlenmesinde Laboratuvar Tanı Yöntemleri

Arsenik zehirlenmesinin değerlendirilmesinde kullanılan laboratuvar çalışmaları, maruziyetin zamanına ve türüne göre farklılık gösterir.

1. Kan Analizleri

Arsenik, vücuda alındıktan sonra kandan çok hızlı bir şekilde temizlenir; oral dozun alımından 10 saat sonra kanda çok az miktar kalır. Bu nedenle, kan düzeylerinin insan arsenik zehirlenmesi değerlendirmesinde çok düşük bir önemi vardır. Ancak, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların akut zehirlenmelerinde bu yöntemden faydalanılabilir, çünkü atılım yavaşlamıştır.

2. İdrar Analizleri

Arsenik, kandan hızla idrara geçer ve büyük çoğunluğu metil türündedir. Bu nedenle idrarda arsenik, vücuda alımından 1-3 gün içinde aranabilir. Ancak, maruziyetin bitiminden 96 saat sonra, ağır ve uzun süreli alım dışında, idrarda çok az görülür.

İdrar analizinde toksisite riskini doğru değerlendirmek için arsenik türlerini belirlemek kritik öneme sahiptir. Bu türler şunlardır:

• Toksik İnorganik Türler: Arsenit (As+3) ve arsenat (As+5).

• Toksik Metabolitler: Monometilarsinik asit ($\text{MMA}$) ve dimetilarsinik asit ($\text{DMA}$).

• Toksik Olmayan Organik Türler: Balık tüketiminden gelen arsenobetain ve arsenokolin.

Toksik olmayan organik türler, atılımları sırasında idrarda kolayca yükselerek, yüksek arsenik seviyelerinin toksik inorganik arsenikten kaynaklandığı yanılgısını oluşturabilir. Deniz yosunu ve midye tüketimiyle de $\text{DMA}$ yükseldiği için, bu türün kaynağının deniz ürünleri mi yoksa inorganik arsenik mi olduğunu ayırt etmek gerekir.

Su ve idrar örneklerinde $\text{50 \mu g/L}$'den yüksek arsenik seviyeleri, arsenik toksisitesini şiddetle düşündürür.

3. Saç ve Tırnak Analizleri

Adli davalarda ve özellikle kronik arsenik zehirlenmelerinde, tırnak ve saçtaki arsenik seviyelerinin ölçümleri en kullanışlı yöntemdir. Bunun nedeni, arseniğin bu keratinize dokularda uzun süre birikmesidir.

• Çevresel Kontaminasyon Riski: Saç ve tırnakların çevresel kontaminasyona (kirlenmeye) maruz kalabileceği unutulmamalı ve bu durum değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

• Tanısal Eşik Değerler: Arsenik seviyesi kuru saçta $\text{1 mg/kg}$'dan ve tırnakta $\text{1,5 mg/kg}$'dan fazlaysa, arsenik toksisitesinin tanısı şiddetle önerilir.

4. Enzimatik Çalışmalar (Araştırma Laboratuvarları)

Arsenik, ürin porfirin ve eritrosit porfirin enzim aktivitelerini, heme oksijenaz indüklemesini ve çeşitli dokulardaki proteinkinaz C gibi enzimlerin çalışmasını etkiler. Bu enzimler üzerinde yapılan testler genellikle araştırma laboratuvarlarında sınırlı kalmakla birlikte, klinik faydalarının da kanıtlandığı gösterilmiştir.

Arsenik Zehirlenmesinde Tedavi Yaklaşımları

Arsenik zehirlenmesinin tedavisi, maruziyetin şiddetine ve süresine (akut ya da kronik) bağlı olarak değişir ve öncelikle arseniği vücuttan uzaklaştırmaya odaklanır.

Akut ve Subakut Toksisite Tedavisi

Akut ve subakut arsenik toksisitesinin tedavisinde temel yaklaşım şelasyon tedavisidir. Şelasyon ajanları, arseniği bağlayarak vücuttan atılmasını hızlandırır.

• Dimerkaprol: Bazı çalışmalar, özellikle akut ve subakut zehirlenmede etkili olabilen temel şelasyon ajanı olarak dimerkaprolün (BAL) kullanılmasını önermektedir.

• Diğer Şelasyon Ajanları: D-penisilamin ve sodyum dimerkaptosülfonat (DMPS) gibi diğer şelasyon tedavileri de bazı dermatolojik problemlerin tedavisinde kullanılabilmektedir.

Kronik Toksisite (Dermatolojik Tedavi)

Kronik arsenik zehirlenmesinin uzun vadeli etkileri olan deri lezyonlarının tedavisi ise standart dermatolojik yaklaşımları içerir:

• Deri Karsinomları: Kronik arsenisizm sonucu gelişen malign (kötü huylu) deri tümörleri (Bowen hastalığı, skuamöz hücreli karsinom vb.) için standart kanser tedavileri uygulanmaktadır.

• Hiperkeratozlar: El ve ayak tabanlarında görülen kalınlaşmış lezyonlar (arsenik keratozları) için topikal olarak salisilik asit gibi keratolitik ajanlar kullanılabilmektedir. Bu, lezyonların yumuşatılmasına ve dökülmesine yardımcı olur.

Önleme: En Önemli Adım

Toksisiteyi önlemede en kritik adım, özellikle riskli bölgelerde içme suyundaki arsenik seviyesinin kontrol edilmesi ve gerekirse arıtılmasıdır. Ayrıca mesleki maruziyeti olan çalışanlar için koruyucu önlemlerin alınması hayati önem taşır.