Vücudumuzdaki tüm dokular, fonksiyonlarına göre özelleşmiş hücreler ve bu hücrelerin arasını dolduran Hücre Dışı Matriks (Extracellular Matrix - $\text{ECM}$) adı verilen destekleyici yapıdan oluşur. Dokudaki hücreler birbiriyle doğrudan veya $\text{ECM}$ aracılığıyla dolaylı olarak bağlanarak bir arada dururlar.

Temel Fonksiyonları

Hücreler arası boşlukları dolduran ve hücreleri bir arada tutan $\text{ECM}$'in temel görevleri şunlardır:

• Besin ve Madde Alışverişi: Hücreler arasında besin ve madde alışverişini sağlar.

• Yapı ve Hareket: Dokuda hücrelerin yapısını ve hareketini düzenler.

• Hücresel Süreçler: Hücrelerin gelişimlerini, canlı kalmalarını (viyabilite) ve farklılaşmalarını destekler.

Oluşumu ve Özellikleri

$\text{ECM}$, içinde bulunduğu dokunun özelleşmiş hücreleri tarafından salgılanır.

• Üretici Hücreler: Örneğin, derideki $\text{ECM}$'i fibroblastlar, kıkırdaktaki $\text{ECM}$'i kondroblastlar, kemikteki $\text{ECM}$'i ise osteoblastlar üretir.

• Dokular Arası Farklılık: $\text{ECM}$ miktarı ve yapısı dokudan dokuya büyük farklılıklar gösterir. Beyin ve beyin sapında $\text{ECM}$ miktarı az iken, kemikte çok fazladır.

• Fiziksel Özellikler: Kemikte $\text{ECM}$ kalsifiye olduğu için opak ve serttir; buna karşın gözün kornea tabakasında ise şeffaftır.

ECM Yapısındaki Temel Moleküller

$\text{ECM}$ yapısındaki moleküller başlıca iki ana kategoriye ayrılabilir:

1. Glikozaminoglikanlar ($\text{GAG}$):

   • Hiyalüronik asit

   • Kondrotin sülfat

   • Dermatan sülfat

   • Heparan sülfat

   • Keratan sülfat

2. Fibröz Proteinler (Yapısal Proteinler):

   • Kolajen

   • Elastin

   • Fibronektin

   • Laminin

   • İntegrin

$\text{ECM}$ yapısını oluşturan moleküllerin her birinin doku içerisinde farklı ve özel görevleri bulunmaktadır. Bu bileşenler, dokunun genel yapısını, dayanıklılığını ve hücresel iletişimini sağlamak için birlikte çalışır:

• Glikozaminoglikanlar ($\text{GAG}$): $\text{GAG}$'lar, oluşturdukları jelimsi yapı sayesinde dokunun baskı gücüne karşı dayanıklılığını sağlar. Bu jel, su tutma kapasitesi ile dokuyu hacimli ve dirençli tutar.

• Kollajen: Dokuya gerilme gücü (çekme dayanımı) vererek yapıyı güçlendirir ve dokunun ayrılmasını önler.

• Elastin: Dokuya esneklik (esneyip tekrar eski şekline dönebilme yeteneği) katar.

• Fibronektin ve Laminin: Bu adeziv proteinler, hücrelerin $\text{ECM}$'nin uygun yerlerine tutunmasını sağlayarak hücre-matriks etkileşimini ve doku organizasyonunu düzenler.

Kollajenler

Kollajen kelimesi, Yunanca "kola" (yapıştırıcı) ve "gen" (üretmek) kelimelerinden türemiştir ve "yapışkandan üretilmiş" anlamına gelir. Kollajenler, doku ve organlarda Hücre Dışı Matriks'in ($\text{ECM}$) en önemli fibriller yapısını oluşturur.

Kollajenin Önemi ve Yapısı

• Vücuttaki Dağılım: Kollajen, memelilerin vücut protein içeriğinin $\text{\%25}-\text{\%30}$ gibi çok önemli bir bölümünü oluşturur. Vücudumuzdaki hemen hemen tüm doku ve organlarda (kemik, deri, hatta gözde kornea dahil) bulunur.

• Temel Zincir Yapısı: Kollajen, tekrarlayan amino asit zincirlerinden oluşan bir protein yapısındadır. Temel protein zincirinin yapısı, Glisin-X-Y üçlü amino asit tekrarından oluşur:

  $$\text{Glisin-X-Y-Glisin-X-Y-Glisin-X-Y.....}$$

  Bu tekrar serisinde Glisin dışında en sıklıkla prolin ve hidroksiprolin amino asitleri yer alır.

• Üçlü Sarmal: Protein zincirleri (polipeptidler) bir araya gelerek üçlü sarmal yapılar oluşturur. Bu yapılar mikrofibril olarak tanımlanır.

• Çeşitlilik: Kollajen ailesi, $50$'nin üzerinde (sayısı artmaya devam eden) biyokimyasal yapısı farklı kollajen tipinden oluşur. Kollajen tipine göre zincirdeki amino asit sayısı, üçlü sarmal yapının uzunluğu, çapı ve moleküler ağırlığı değişmektedir.

• Fiziksel Özellikler: Kollajen, altıgen ya da dörtgenler şeklinde kendi üzerlerine katlanarak mikro fibriller kollajeni oluşturur.

Kollajen Çeşitliliği ve Hastalık İlişkisi

Kollajen ailesinin sahip olduğu çeşitlilik, amino asit zincirindeki $\text{X}$ ve $\text{Y}$ pozisyonlarına geçen amino asitler ile belirlenmekte ve bu çeşitlilik, kollajene $\text{ECM}$'de farklı bir fiziksel ve fonksiyonel rol sağlamaktadır.

Kollajenin yapısal özellikleri, dokularda sentezi, fonksiyonları ve embriyonal gelişimdeki rolü anlaşıldıkça, bazı hastalıkların tanımı daha rahat yapılmaya başlanmıştır. Bu hastalıklardan bazıları:

• Kondrodisplazi

• Osteogenezis imperfekta

• Alport sendromu

• Ehler Danlos sendromu

• Epidermolizis bulloza

Bununla birlikte, kollajenin yapım ve yıkım metabolizmasındaki bilgiler; osteoartrit ve osteoporoz gibi yaygın hastalıkları daha iyi anlamamızı sağlamıştır.

 

Kollajen Ailesinin Yapısal Sınıflandırması

Kollajen ailesindeki zenginlik, kollajenin yapısı ve moleküler organizasyonundaki farklılıklardan kaynaklanır. Bu çeşitliliğe göre kollajenler aşağıdaki şekilde gruplandırılmıştır:

• Fibriller Yapıda Kollajenler: Tip I, II, III, V ve XI

• Bazal Membran Kollajenleri: Tip IV kollajen (Dokularda bazal membranın yapısına katılır).

• Mikrofibriller Kollajenler: Tip VI kollajen

• Bağlayıcı (Anchoring) Kollajenler: Tip VII kollajen

• Fibriller ile İlişkili Kollajenler ($\text{FACIT}$): Tip IX, XII, XIV, XIX, XX ve XXI

• Ağ (Network) Oluşturan Kollajenler: Tip VIII ve X

• Transmembran Kollajenler: Tip VII ve XVIII

• Multiplexinler: Tip XV, XVI ve XVIII

Başlıca Kollajen Tiplerinin Özellikleri

Kollajen ailesinde, $\text{\%90}$ oranında en fazla bulunanlar fibriller yapıda olan kollajenlerdir.

• Tip I ve V: Kemik yapısında yer alır.

• Tip II ve XI: Eklem kıkırdağı yapısında yer alır.

• Tip IV: Daha esnek üçlü sarmal yapısı ile hücrelerin bazal membranında yer alır.

• Tip VI: Yüksek disülfid bağları ile diğer kollajenlerle çapraz bağlar yaparak bir ağ (network) oluşmasını sağlar.

• $\text{FACIT}$ (Tip IX, XII, XIV): Tek fiberlerdir ve diğer kalın kollajen fiberler ile birlikte bu fiberlerin çaplarının kontrolünü sağlamakta rol oynar.

• Tip VIII ve X: Diğer kollajenler olan Tip XIII ve XVII ile altıgen (hexagonal) ağlar oluşturur.

Üçlü Sarmalın Biyokimyasal Yapısı

Kollajen mikrofiberleri üçlü sarmal yapı oluşturur ve bu sarmalların biyokimyasal yapısı kollajen tipine göre değişir:

• Homotrimerler: Tip II, III, VIII ve X kollajenlerde, üç mikrofiberin aynı biyokimyasal yapıya sahip olmasıdır.

• Heterotrimerler: Tip I, IV, V, VI, IX ve XI kollajenlerde, mikrofiberlerin biyokimyasal yapısı her ikisinin aynı veya her üçünün de farklı olmasıdır.

Kollajen Sentezi: Prokolajenden Fibrillere

Kollajenin öncül formu olan prokolajen, hücre sitoplazmasında ribozomal endoplazmik retikulum/Golgi kompleksinde sentezlenir ve ardından hücre sitoplazmasına geçer.

• Propeptid Alanları: Bu fibriller kollajenin her iki ucunda değişken $\text{N}$ ve $\text{C}$ propeptid alanları bulunur.

• Fonksiyonları:

  • $\text{C}$-propeptidin: Üçlü sarmal oluşumunun başlatılmasında temel bir rol oynadığı düşünülmektedir.

  • $\text{N}$-propeptidin: Fibril çaplarının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.

• Kesim: Bu alanlar, özel enzimler olan $\text{N}$ ve $\text{C}$ prokollajenaz ile kesilerek aktif kollajen formu serbest bırakılır.

Kollajen Stabilitesi ve Parçalanması

Kollajen Yapısının Stabilitesi

Kollajen yapısında bulunan 4-hidroksiprolin molekülü, kollajen fibrilleri arasında moleküller arası hidrojen bağlarını sağlayarak, üçlü sarmal yapının stabilitesini garanti eder. Bu stabil ve sağlam kollajen yapısı, genellikle pepsin, tripsin ya da kimotripsin gibi sindirim enzimlerine karşı dirençlidir.

Kollajenaz Enzimlerinin Rolü

Bu stabil yapıyı bozabilecek temel enzim grubu kollajenazlardır. Farklı kollajenaz enzimleri (Matrix Metalloproteinazlar - $\text{MMP}$) bulunmaktadır ve her birinin dokuda özel görevleri vardır:

• Kollajenaz $\text{A}$ ($\text{MMP-1}$): Hücre dışı matrikste ($\text{ECM}$) bulunur ve yara iyileşmesi gibi dokuların yeniden yapılandırılması süreçlerinde önemli bir rol oynar.

• Kollajenaz $\text{B}$ ($\text{MMP-8}$): Nötrofillerden sentezlenir ve enflamasyon sırasında doku yıkımını sağlamakta görevlidir.

• Kollajenaz $\text{C}$ ($\text{MMP-13}$): Hipertrofik kondrositler tarafından yapılır ve kemik ile kıkırdağın yeniden yapılandırılmasında rol oynar.

Not: Bu temel kollajenazların yanı sıra, diğer birçok $\text{MMP}$ (Matrix Metalloproteinaz) da kollajeni parçalama özelliğine sahiptir.

Derinin Kollajen İçeriği ve Yaşlanma Süreci

Kollajen, tüm dokularda olduğu gibi, derinin yapısını oluşturan kritik bir bileşendir ve derinin toplam kuru ağırlığının $\text{\%70}$'ini oluşturur. Sağlıklı, genç ve canlı bir deri, sürekli yeni kollajen liflerine sahip olan deridir.

Derideki Kollajen Tipleri

Kollajen, deride başlıca fibroblastlar tarafından sentezlenir. Derideki başlıca kollajen tipleri ve dağılımları şöyledir:

• Tip I Kollajen: Derideki toplam kollajen içeriğinin yaklaşık $\text{\%80}$'ini oluşturur.

• Tip III Kollajen: Derideki toplam kollajen içeriğinin yaklaşık $\text{\%15}$'ini oluşturur.

• Dağılım: Tip I ve Tip III kollajen, esas olarak dermiste, özellikle retiküler dermisin yapısını oluşturur.

• Tip IV Kollajen: Epidermis-dermis bileşkesinde, epidermal bazal hücrelerin üzerine yerleştiği lamina densa yapısında bulunur.

• Tip VII Kollajen: Lamina densanın hemen altında bağlayıcı fibriller ($\text{anchoring fibriller}$) oluşturur.

• Tip V Kollajen: Hücrelerin çevresinde yer alır.

Kollajenin Destekleyici Rolü

Derinin zengin kollajen içeriği, dermisten epidermise kadar tüm yapıyı desteklerken, hücreler arası destek dokuyu ($\text{ECM}$) oluşturan diğer bileşenlerle birlikte çalışır:

• Elastin ile birlikte derinin esnekliğini sağlar.

• Proteoglikanlar ve polimerik oligosakkaritler ($\text{hiyaliu¨ronik asit}$ gibi) ile birlikte derinin hidrasyonunu düzenler.

Yaşlanmanın Kollajen Üzerindeki Etkileri

Kronolojik yaşlanma ve fotoyaşlanma gibi dış çevresel koşullar ile deride zamanla kollajen içeriği azalır ve yapısı değişir.

Yapım ve Yıkım Metabolizması Değişimleri

1. Sentez Azalması: Fibroblastlar yaşla birlikte deride yeteri kadar yeni kollajen üretememeye başlar.

2. Tip Değişimi: Bu değişim, özellikle Tip III kollajende daha belirgin ortaya çıkar. Tip III kollajen ($\text{esneyebilme yeteneg˘i}$ için önemlidir) $20$'li yaşlardan sonra hızla azalmaya başlar ve yerine Tip III'e göre daha rijid (sert) bir yapıya sahip olan Tip I kollajen geçer.

3. Çapraz Bağlarda Artış: Yaşlanma ile birlikte sadece kollajen içeriği azalmakla kalmaz; aynı zamanda kollajen lifleri arasında çapraz bağlar oluşmaya başlar. Bu değişim, özellikle güneş kaynaklı ($\text{UVA}$) hasar sonucu gelişir ve derinin elastikiyetinin azalmasına neden olur.

4. Yıkım Enzimlerinde Artış ($\text{MMP}$'ler): Yaşlanma ile birlikte $\text{ECM}$ proteinlerinin yıkılmasını sağlayan enzimler artar:

   • Kollajeni yıkanlar: $\text{MMP-1, MMP-8}$ ve $\text{MMP-13}$.

   • Elastini yıkanlar: Makrofajlardan yapılan $\text{MMP-12}$ ve $\text{MMP-3}$.

   • Hiyalüronik asidi yıkan: $\text{Hiyalu¨ronidaz}$.

   • Özellikle $\text{UVA}$ kaynaklı fotoyaşlanmada bu enzimlerde ciddi bir artış görülür.

Fibroblast Aktivasyonu

Dermis $\text{ECM}$'sinin major bileşenleri (kollajen, elastin ve proteoglikanlar), dermis fibroblastları tarafından yapılır. Fibroblastların aktivasyonu $\text{TGF}\beta$ ile olur ve bu aktivasyon temelde üzerlerindeki mekanik gerginlikle ortaya çıkar. Gerginlik azaldığında (örneğin yaşlanma ile birlikte) $\text{ECM}$ protein yapımı da azalır.

Kollajen Artışına Yönelik Yaklaşımların Sınırlılıkları

• Topikal Kollajen: Kollajen deri yüzeyine uygulandığında maalesef epidermisi geçemez. Bu nedenle, kollajen içeren ürünlerin topikal kullanımının deri kollajen içeriği üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır.

• Kollajen Sentezi Uyarımı: Deride kollajen artışı, fibroblastların çoğalması ve/veya yeni kollajen yapımının uyarılması ile olur. Ancak, burada major problem, çoğalmaya zorlanmış fibroblastların daha hızlı hücre ölümlerinin gelişmesidir.

• Örnek: Magnezyum askorbil fosfat ($\text{MAP}$) (stabil $\text{C}$ Vitamini) deriye topikal uygulandığında, fibroblastların sadece yeni kollajen yapımını uyarmakta ve bu alanda umut vaat etmektedir.