Kronik genel kaşıntıda, cilt lezyonu/cilt hastalığı olmadığında, biz dermatologlar için tanı ve tedavi seçiminde bir ikilem ortaya çıkmaktadır. Bu tür kaşıntılarda sıklıkla altta yatan neden (etiyoloji) belirsizdir. Hastaların %14-50'sinde altta yatan sistemik hastalıklar etkili olabilir; diyabetus mellitus, kronik böbrek yetmezliği, kolestaz, demir eksikliği anemisi gibi.

Demir eksikliği anemisi ve genel kaşıntı arasındaki ilişki ilk olarak 1960'larda tanımlanmıştır. O zamandan beri, kronik genel kaşıntısı olan hastalarda bu birlikteliği tanımlayan çok sayıda olgu raporu ve çalışma bulunmaktadır. Güçlü bir bağlantının olduğu düşünülmekle birlikte, bu ilişkinin tam mekanizması henüz belirlenmemiştir.

Demirin deri ve ekleri üzerinde önemi bilinmektedir. Eksikliğinde; deride solukluk, koilonychia (kaşık tırnak), saç dökülmesi (kronik telojen efluvium), angular cheilitis (ağız köşelerinde yaralar), atrophic glossitis (dilde yanma ve düzeleşme), stomatitis (ağız yaraları) gelişebilmektedir. Demir eksikliğinde kronik genel kaşıntının olduğunu, kaşıntının alevlenmeler şeklinde ataklar gösterdiğini, kaşıntı tedavilerinde kullanılan klasik antihistaminlere iyi cevaplar alınamadığını ve demir ilaçları kullanıldığında kaşıntıların azaldığını görmekteyiz. Bu hastalarda kan laboratuvar tahlillerinde tam kan sayımlarında mikrositer anemi, serum demir ve ferritin düzeylerinde düşme ve demir bağlama kapasitesi değerlerinde yükselmeler görülmektedir.

Demir eksikliğinin kronik genel kaşıntı yapabilen diğer sistemik hastalıklar ile birlikte olabileceği unutulmamalıdır. Özellikle tam nedeni anlaşılamayan üremik kaşıntıda, histamin, hiperparatiroidizm ve iyon anormallikleri dışında demir eksikliği de düşünülmelidir. Benzer şekilde, Polisitemi vera kan hastalığına demir eksikliği eşlik etmektedir. Bu hastalarda demir verilmesi kaşıntıların kontrol altına alınmasını desteklemektedir. Demir desteği başlandığında birkaç gün içerisinde kaşıntı anlamlı düzeyde azalırken, haftalar sonra kaşıntı tam olarak kontrol altına alınabilmektedir.

Son yıllarda, kronik genel kaşıntısı olan tüm hastalardan tam kan sayımı, serum demiri, transferrin satürasyonu, serum demir bağlama kapasitesi ve ferritinin değerlendirilmesi istenmesinin doğru olacağı düşünülmektedir. Ferritin, C-reaktif protein gibi akut faz reaktanıdır ve demir eksikliğinde kan değerleri yükselmektedir. Bazı genel kaşıntı olgularında kan tahlilleri istenmeden hastaya demir destekleri verilerek kaşıntının kliniği değerlendirilebilir. Ancak demir eksikliğinin gelişiminde kan kayıplarının, özellikle sindirim sistemi tümörlerinde, rolü olabileceği unutulmamalıdır. Kronik genel kaşıntı + demir eksikliğinde bu yönde sistemik değerlendirme yapılmalıdır.

Demir Eksikliğinin Kaşıntıya Neden Olma Mekanizmaları

Demir eksikliği ve genel kaşıntı arasında güçlü bir ilişkiye rağmen, demir eksikliğinin kaşıntıya nasıl neden olduğu hakkındaki bilgilerimiz tam değildir. Burada daha kompleks bir yapıdan bahsedilmektedir. Demir eksikliği kaynaklı kaşıntılarda rol oynayan potansiyel mekanizmalar şunlardır:

1. Deriden Kaynaklanan Nedenler

Demir eksikliği, deri sağlığını birçok yönden etkilemektedir:

• Cilt Kuruluğu (Kserozis): Demir eksikliği, deri kalınlığında, elastikiyetinde ve bariyer fonksiyonunda azalmaya neden olarak cilt kuruluğuna (kserozise) yol açar. Bu da deride kaşıntı anlamına gelmektedir.

• Hücre Çoğalması ve Keratin Üretimi: Demir, hızlı çoğalan hücrelerde $\text{DNA}$ sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan ribonükleotid redüktaz enziminin kofaktörüdür. Demirin azalması ve bu enzimdeki anormallik, hızlı çoğalan deri hücrelerini etkilemekte ve bu da derinin kalınlığının azalması ile sonuçlanmaktadır. Demir ayrıca deri hücrelerinde keratin yapımında rol oynamaktadır. Demir eksikliği, deri hücrelerinde keratinin azalması, bunun sonucunda da derinin incelmesi ve kuruması anlamına gelmektedir.

• Bağ Dokusu ve Yara İyileşmesi: Demir, dermiste elastik lif yapımını etkileyerek derinin elastikiyetini azaltmaktadır. Ayrıca dermiste kollajen yapımını da etkilediği için eksikliğinde yara iyileşmesini de değiştirmektedir.

• Hipoksi ve Oksidatif Stres: Demir, hücrelerde oksidatif stresin düzenleyicisidir. Kronik eksikliğinde hücre çoğalması durmakta ve apoptozis (programlı hücre ölümü) gelişmektedir. Demir eksikliğinden kaynaklanan yetersiz doku oksijenlenmesi (hipoksi), kaşıntıda önemli bir neden olarak görülmektedir.

2. Nörolojik Kaynaklı Nedenler

Kaşıntı hissi deride duysal sinirler ile sağlanmaktadır.

• Kaşıntı İletim Yolları: Primer duysal sinirler arasında deride papiller dermis ve derin epidermiste yer alan miyelinize olmayan $\text{C}$ lifleri yer almaktadır. Derideki diğer duysal sinirler miyelinize $\text{A}$ grubu sinirlerdir. Bu iki grup duysal sinir, omurilikte spinotalamik yolun ikincil sinirleri ile sinaps yapmaktadır. Bunlar da kaşıntı hissini talamusa taşımaktadır. Beyinde korteksin değişik bölgelerinden talamusu aktive eden üçüncü grup sinirler de bulunmaktadır. Tüm bu sinirsel sistem arasında kaşıntıyı baskılayan internöronlar da mevcuttur. Nörolojik kaşıntı, bu ifade edilen tüm sistemin disfonksiyonu ile ortaya çıkabilir.

• Demir ve Sinir Sistemi: Demir, sinir sisteminin sağlıklı fonksiyonu için son derece önemlidir, özellikle merkezi sinir sisteminde miyelin yapımında. Demir ayrıca sinirlerin sinaps ve dendritik yapılarının oluşumunda da görev almaktadır. Bu nedenle demir eksikliği, kaşıntının nörolojik mekanizmasını etkileyecektir.

• Dopamin: Demir; dopamin sentezi, yıkımı, taşınması ve dopamin reseptörlerinde etkilidir. Demir eksikliği ile birlikte dopaminin neden olduğu kronik genel kaşıntı, karın bölgesinde daha sık görülmektedir.

3. Kimyasal Mediatörler Kaynaklı Nedenler

Kaşıntı hissinin ortaya çıkmasında, derideki duysal sinirlerin yüzeylerinde değişik kimyasallara karşı spesifik reseptörlerin varlığı bilinmektedir (aminler, opioidler, nörotrofinler gibi).

• Aminler (Serotonin, Histamin):

  • Serotonin: Aminler içerisinde en yüksek potansiyel kaşıntı amini serotonindir (merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde etkilidir). Demir, serotonin sentezi ve metabolizmasında etkilidir. Demirin ayrıca dopamin, epinefrin ve norepinefrin sentez ve metabolizmasında etkili olduğu bilinmektedir.

  • Histamin: Histamin, kaşıntının klasik mediatörüdür. Ancak demir eksikliği ile histamin sentez ve metabolizması arasında henüz bir ilişki kurulamamıştır. Demir eksikliğine bağlı genel kaşıntılarda antihistaminlerin yetersiz kalması, bu durumu desteklemektedir.

• Opioidler: Deride duysal sinirler, keratinositler ve fibroblastlarda opioid reseptörleri bulunmaktadır. Opioidler, bu reseptörleri aracılığıyla deride başlıca ağrı duyusundan sorumludur, ancak kaşıntıda da rolleri bilinmektedir. Opioid antagonistleri, kaşıntı tedavilerinde oldukça etkin kullanılmaktadır. Demir eksikliğinin opioid seviyelerini etkileyerek kaşıntıya neden olabileceği düşünülmektedir.

• Nörotrofinler: Sinirlerin bakım, gelişim ve büyümelerinde rol oynayan peptidlerdir. Demir eksikliğinde nörotrofin salınımının artarak sinir liflerinin hiperplazisine neden olduğu ve kaşıntının ortaya çıkışında rol oynadığı düşünülmektedir.

• Diğer Kimyasal Mediatörler:

  • B Tipi Natriüretik Peptid ($\text{BNP}$): Kan volümü artışına karşı kalpten salgılanan bir peptiddir. $\text{BNP}$, kaşıntı duysal sinirlerinden de salınmakta ve kaşıntının iletiminde rol oynamaktadır. Hemodiyaliz hastalarındaki kaşıntılarda kan $\text{BNP}$ seviyelerinde artışlar görülmektedir.

  • Proinflamatuar Sitokinler: $\text{IL-}1\beta ,\text{IL-}6,\text{IFN-}\gamma$ ve $\text{TNF-}\alpha$ sitokinlerinin (bilgilerimiz net olmamakla birlikte) kaşıntıda rol oynadığı düşünülmektedir. $\text{IL-}2,\text{IL-}4,\text{IL-}13$ ve $\text{IL-}31$ sitokinlerinin kaşıntıdaki etkileri iyi bilinmektedir. Demir eksikliği ve bu sitokinlerin etkileri üzerine henüz bir çalışma yoktur.

  • Lipocalin 2 ($\text{LCN2}$): $\text{LCN2}$, dorsal sinir köklerinde astrositik $\text{STAT}3$ bağlantılı kaşıntı iletiminde rol alan bir peptiddir. Demir eksikliğinin serum $\text{LCN2}$ seviyelerindeki değişim üzerinden kaşıntıda rol oynadığı düşünülmektedir.

Son olarak, demir eksikliğinde duysal durum ve psikolojinin olumsuz etkilendiği ve bunun da psikosomatik kaşıntıya neden olabileceği hatırlanmalıdır.