Granuloma annulare, iyi huylu, inflamatuar granülomatöz bir cilt rahatsızlığıdır. Kendi kendini sınırlayan bir cilt hastalığı olmakla birlikte, diğer cilt problemlerini taklit etme özelliği, klinik alt tiplerinin çeşitliliği ve tanı sürecinin karışıklığı nedeniyle önemlidir.

Granuloma annulare'nin yıllık görülme sıklığı $\%0.1$ ile $\%0.4$ arasında değişmektedir. Hastalığın görülme sıklığı kadınlarda erkeklerden iki kat daha fazladır. Her yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte, sıklıkla $\text{30-50}$ yaş döneminde görülmektedir. Derin yerleşimli klinik alt formu çoğunlukla çocuklarda görülürken, yüzeysel klinik formu yaşlı hastalarda daha yaygındır.

Ciltte kan damarları çevresinde inflamasyona yol açan immünolojik bir reaksiyonun var olduğu varsayılmaktadır. Çalışmalar, inflamasyonda $\text{T}$ lenfositleri ve bunlar tarafından üretilen sitokinlerin rolünü açıklamaktadır. Lezyonlarda $\text{T}$ lenfositlerin $\text{Th1}$ ve $\text{Th2}$ yolunun aktivasyonlarının artışı düşünülmektedir ($\text{Th1}$ yolunda $\text{TNF-}\alpha ,\text{IL-1}\beta ,\text{IFN-}\gamma$ ve $\text{IL-12/23p40}$ sitokinleri bulunurken, $\text{IL-4}$ ve $\text{IL-31}$ sitokinleri $\text{Th2}$ yolu ile bağlantılıdır). Son çalışmalarda sadece $\text{Th1}$ yolunun aktivasyonunun olabileceği ileri sürülmekte ve dört sitokinin önemi vurgulanmaktadır: $\text{IFN-}\gamma ,\text{IL-21},\text{OSM}$ ve $\text{IL-15}$. Tüm çalışmalar, hastalığın gelişiminde yer alan $\text{T}$ lenfositler ve sitokinlerin $\text{JAK-STAT}$ yolu üzerinden etkilerini gösterdiğini desteklemektedir.

Granuloma annulare kliniği sıklıkla altta bir neden olmaksızın, idiyopatik olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte birçok hastalık ile birlikte olabilmesi, birçok klinik duruma eşlik etmesi önemlidir. Bunlar:

• En yaygın birliktelikler: Şeker hastalığı, tiroid hastalıkları, dislipidemi, romatoid artrit.

• Enfeksiyonlar ile birliktelik: $\text{HIV}$, hepatit $\text{B}$ ve $\text{C}$, $\text{SARS-CoV-2}$, Borrelia burgdorferi.

• Kötü huylu tümörler ile birliktelik: Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfomalar, pulmoner adenokarsinom, serviks kanseri, yumurtalık kanseri, prostat kanseri, meme kanseri, mikozis fungoides, kronik miyelomonositik lösemi.

• Aşılar sonrası: Bacillus Calmette-Guérin ($\text{BCG}$ aşısı), hepatit $\text{B}$, grip, tetanoz, difteri ve $\text{13}$ değerlikli pnömokok aşıları sonrası.

• Bazı ilaçların kullanımı sırasında birliktelik: İnfliksimab, adalimumab, etanersept, dupilumab, allopurinol, topiramat, interferon-alfa, amlodipin.

• Bazı tedaviler sırasında: Fototerapi, altın terapileri, kolajen enjeksiyonu, mezoterapi.

• Hafif travmalar sonrası: Böcek ısırıkları, tüberküloz deri testi, zona sonrası izlerde.

Klinik Belirtiler ve Seyir

Granuloma annulare, çoğunlukla klinik varlığı dışında herhangi bir şikâyete neden olmaz ve asemptomatiktir; ancak bazı hastalarda kaşıntı ve ağrı bildirilmiştir. Cilt renginde ya da eritemli, papül ve plaklar formunda ve halkalar şeklinde tipik döküntüler yapmaktadır. Çoğunlukla klinik seyri kendiliğinden sınırlanır; bazı alt klinik tiplerinde gerileyerek kaybolma görülebilir.

Granuloma annulare, klinik olarak sınırlı bir vücut alanında lokal bir lezyon şeklinde ortaya çıkabildiği gibi, tüm vücutta çok sayıda lezyon ile kendini gösterebilmektedir. Cilt döküntülerinin çeşitliliği nedeniyle klinik varyantları tanımlanmıştır. Lokalize, generalize, subkutanöz ve perforan alt tipleri sık görülürken, yama ($\text{patch}$), akral ve annular elastolitik dev hücreli granülom nadir görülen alt tiplerdir. Klinik alt tipler: 

Lokalize Form

• Yerleşim: Vücudun belli bir bölgesinde, sıklıkla el ve ayakların üst ve yan yüzeylerinde yerleşmektedir.

• Görülme Sıklığı: Sıklıkla $\text{30}$ yaş altındaki bireylerde görülmekte ve $\text{10}$'un altında lezyon sayıları ile seyretmektedir.

• Klinik Özellikler: Cilt lezyonları $\text{1-5 cm}$ çaplarında, deri renginde ya da eritemli, üzerinde kepeklenme görülmeyen halka lezyonlar şeklinde kendini göstermektedir.

• Seyir: Sıklıkla kendiliğinden kaybolmakta ve granuloma annulare'nin en sık görülen klinik alt tipidir.

Generalize (Dissemine, Yaygın) Form

• Yerleşim: Tüm vücutta yaygın yerleşmektedir (gövde, kollar ve bacakların üst bölgelerinde).

• Görülme Sıklığı: Sıklıkla $\text{10}$ yaş altındaki veya $\text{40}$ yaş üstündeki bireylerde görülmekte ve $\text{10}$'un üzerinde lezyon sayıları ile seyretmektedir.

• Klinik Özellikler: Cilt lezyonları lokalize formlara benzemektedir.

• Seyir: Sıklıkla kendiliğinden kaybolmakta ve granuloma annulare'nin ikinci en sık görülen klinik alt tipidir.

Cilt Altı Yerleşimli (Subkutanöz) Form

• Yerleşim: Bacaklar, yüz, eller, saçlı deri ve kalçada sıklıkla çok sayıda lezyonla ortaya çıkmaktadır.

• Görülme Sıklığı: Pediatrik yaş döneminde görülmektedir.

• Klinik Özellikler: Deri altında hızla gelişen hareketli nodüller şeklinde kendini göstermektedir.

Perforan Form

• Yerleşim: Kol ve bacaklarda, yüzde, karında ve erkeklerde peniste yerleşim göstermektedir.

• Görülme Sıklığı: Her yaş döneminde görülebilmektedir.

• Klinik Özellikler: Klinik olarak canlı renklerde püstüller, ortası göbekli papüller şeklinde başlamakta, zamanla kabuklanma ve skar gelişimi ile sonuçlanmaktadır.

• Seyir: Kendiliğinden kolay kaybolmamakta ve skar bırakarak iyileşmesi önemlidir.

Yama ($\text{Patch}$) Formu

• Görülme Sıklığı: Nadir görülen bu klinik alt tip sıklıkla $\text{50}$ yaş üzerindeki bireylerde görülmektedir.

• Klinik Özellikler: Deride kabarıklık yapmayan kırmızı-kahverengi lekeler şeklinde ortaya çıkmaktadır. Morfea ile klinik olarak karışabilmektedir.

Tanı Yaklaşımı ve Ayırıcı Tanı

Granuloma annulare klinik lezyonların cilt muayenesi ile teşhis edilebilse de, ayırıcı tanı nedeniyle sıklıkla deri biyopsileri ve patolojik değerlendirme istenmektedir.

• Ultrason: Lezyonun bulunduğu cilt bölgesinin ultrason değerlendirmesi, özellikle deri altı yerleşimli klinik tipinin tanısında, romatoid nodüller ve yumuşak doku maligniteleri gibi diğer durumlardan ayırt etmeye yardımcı olarak katkıda bulunduğu bildirilmiştir.

• Dermoskopi: Granülomatöz cilt durumları arasında ayrım yapmaya ve lezyonları bulmaya yardımcı olabilir.

Granuloma annulare'de yüksek klinik şüphe durumlarında altta yatan hematolojik veya organ malignitesi riskleri araştırılabilir; hastaların yaşlarına uygun kanser taramaları tamamlanmalıdır. Laboratuvar kan testleri arasında kesin bir ilişki kurulmamış olmakla birlikte, diyabet, hiperlipidemi ve tiroid hastalıkları taramalarının yapılması düşünülmelidir.

Ayırıcı tanıda nekrobiyozis lipoidika, romatizmal nodüller, yabancı cisim granülomları, kutanöz sarkoidoz ve interstisyel granülomatöz dermatit dâhil olmak üzere diğer granülomatöz cilt rahatsızlıkları düşünülmelidir. Bu durumlarda tanı için cilt biyopsisi esastır.

• Perforan klinik tipinde ayırıcı tanıda reaktif perforan kollajenoz/dermatoz, perforan folikülit, elastosis perforans serpiginosa, perforan kalsifik elastoz, sedef hastalığı ve mikozis fungoides'in interstisyel varyantı akla getirilmelidir.

• Cilt altı yerleşimli klinik alt tipinde dermatomiyozit, romatoid nodüller ve sarkoidoz ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

• Cüzzam hastalığı ve tüberküloz gibi enfeksiyöz granülomatöz cilt rahatsızlıkları da ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır.

Granuloma Annulare Tedavisi

Topikal Tedavi

• Topikal Kortikosteroidler ve İntralezyonel Kortikosteroidler: Çok güçlü kortikosteroidler ve lezyon içine uygulanan kortikosteroidler, özellikle lokalize granuloma annularede ilk adım tedavisi olarak kullanılabilir.

• Topikal Kalsinörin İnhibitörleri: Topikal takrolimus ve pimekrolimus kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılabilir.

• Topikal E Vitamini: Klinik etkinliği ile ilgili daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulurken, etkinliği antioksidan potansiyelinden ve serbest oksijen radikallerini nötralize etme yeteneğinden kaynaklanıyor olabilir.

• İmikimod: İmmünomodülatör bir etki mekanizmasına sahip bu ilaç, çeşitli proinflamatuar sitokinlerin ($\text{TNF-}\alpha ,\text{IFN}$ ve $\text{IL-6}$ gibi) sentezini ve salınımını artırarak bağışıklık sistemini uyarır.

• Topikal Dapson: Sistemik dapson kullanımı yaygın olsa da, topikal kullanım kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.

Fototerapi

• $\text{PUVA}$ ile fototerapi

• Dar Bant $\text{UVB}$ fototedavi ($\text{NB-UVB}$)

• Fotodinamik tedavi ($\text{PDT}$)

Lazer Tedavisi

• Pulsed Dye Lazer ($\text{PDL}$)

• Eksimer lazer

• Fraksiyonel $\text{1.440 nm Nd:YAG}$ lazer

Sistemik Tedavi

• Sistemik Retinoidlerden İzotretinoin: Başarılı klinik sonuçları ile kullanılmaktadır.

• Ağızdan E Vitamini kullanımı

• Sistemik Fumarik Asit Esterleri

• Hidroksiklorokin

• Dapson

• Doksisiklin

• Antitüberküloz ajanlar

• Allopurinol

• Metotreksat

• Siklosporin $\text{A}$

• Apremilast

Biyolojik Ajanlar

• $\text{JAK-1/2}$ İnhibitörleri: Janus kinazının ($\text{JAK}$) granuloma annulare gelişiminde bir sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon yolunun aktivatörü olarak işlevi göz önüne alındığında, $\text{JAK}$ inhibitörleri umut verici bir tedavi gibi görünmektedir. Ancak, yakın zamanda yapılan bir çalışmaya göre, $\text{JAK}$ inhibitörlerinin yaşam riskini etkileyen majör yan etkilerinden bahsedilmiştir (kardiyovasküler olaylar, kanser gelişimi riskinde artış vb.). $\text{ABD}$ Gıda ve İlaç Dairesi onaylı tüm $\text{JAK}$ inhibitör ilaçları için kara kutu uyarıları yayınlanmıştır.

• $\text{TNF-}\alpha$ İnhibitörleri

Girişimsel Tedaviler

Prosedürel yöntemler kalıcı yara izine yol açabilir ve genellikle $\text{GA}$ tedavisinde kozmetik etkinin önemi nedeniyle kaçınılır. Kriyocerrahi, hipertermi ve elektrocerrahi kullanılabilir.