Botulizm ve İyatrojenik Botulizm

Botulizm, sıklıkla Clostridium botulinum, daha az sıklıkla Clostridium baratii ve Clostridium butyricum bakterilerinin toksinlerinden kaynaklanan nöroparalitik bir klinik tablodur. Botulizm, bu bakterilerin bulaşma yollarına göre gıda, yara, çocuk, erişkin ve solunum-inhalasyon botulizmi olarak sınıflandırılmaktadır. Bu toksinin medikal ve estetik alanda kullanılması sırasında gelişebilen botulizm tablolarının görülmeye başlanması ile bu sınıflandırmaya iyatrojenik botulizm eklenmiştir.

Botulinum toksinlerinin medikal kullanımına bakıldığında, 1981 yıllarında şaşılığın ve 1984 yılında blefarospazm tedavisinde kullanılmaya başlandığını görmekteyiz. 1987’de blefarospazm tedavisinden sonra kaş arası dinamik çizgilerinin (kaş çatma çizgilerinin) kaybolduğunun gözlenmesi ile 1996 yılında kozmetik amaçlı botulinum toksin uygulamasına ilişkin ilk raporların yayınlandığını görmekteyiz. Bu tarihten sonra botulinum toksin uygulamaları gerek medikal (distoni, hiperhidrozis, mesane hastalıkları, akalazya...) gerek kozmetik uygulamalarda (yüz dinamik çizgileri, masseter kas uygulamaları...) durmaksızın gelişti ve modern estetik pratiğinin vazgeçilmez bir aracı hâline geldi (2022 yılı boyunca Amerika'da botoks uygulama sayısı 5.8 milyon). Bu hızlı yükselişe paralel olarak iyatrojenik botulizm de bildirilmeye başlandı.

Clostridium botulinum bakterileri tarafından immünolojik olarak farklı A, B, C1, D, E, F ve G olarak tanımlanan birçok serotip toksin üretilmektedir. A, B, E ve nadiren F toksinleri insanda botulizme neden olurken, C1 ve D diğer memelileri, kuşları ve balıkları etkiler. Toksinlerin solunum paralizisi yapma risklerine göre sıralarsak, en güçlü olanının A toksini, sonra B ve E’nin geldiğini görmekteyiz.

Maymunlar üzerinde yapılan A serotipi toksin çalışmalarının sonuçları insanlara çok benzer olduğu için toksik doz tanımlamaları maymun çalışmaları ile gösterilmiştir. Bu çalışmalarda insanlar için "minimum intramüsküler sistemik toksik doz" ve "öldürücü doz" sırasıyla 33 U/kg ve 38 U/kg olarak öne sürülmüştür.

Kullanımı ülkelerin sağlık bakanlıkları tarafından onaylı botulinum toksin A markaları olarak Botox, Dysport, Xeomin ve toksin B olarak Myobloc görmekteyiz. Ülkemizde sağlık bakanlığı onaylı botulinum toksin A markaları olarak Botox ve Dysport bulunmaktadır. Bu çeşitlilik bazı sorunları da beraberinde getirmektedir:

• Biyoeşdeğerlilik: Farklı botulinum toksinlerin doğal potansiyel farklılıkları göz önüne alınarak yapılan klinik araştırmalarda ürünler arası biyoeşdeğerlilik farklılıkları gözlenmiştir. Sonuç ise 1 U Botox = 1 U Xeomin = 2.5 U Dysport şeklindedir.

• Toksinin enjeksiyon alanına göre değişen toplam dozları: Uygulama alanı kaş arası (glabella) dinamik çizgileri olduğunda toplam doz 20 U Botox-Xeomin ve 50 U Dysport olmaktadır. Glabellada bu doz, klinik değerlendirmeye göre 5 farklı noktadan enjekte edilmektedir.

• Aynı ya da farklı anatomik alanlarda belli zaman aralığında maksimum dozlar: 3 ay içerisinde Botox-Xeomin için 400 U ve Dysport için 1000 U gibi değerler önerilmektedir.

• Dozlar yaşa, cinsiyete ve ırksal farklılıklara göre değişmelidir: Toksinin dozajı bir tedavinin öngörülen etkisine göre seçilmeli; ancak deneyimler ve bireysel faktörlerin son derece önemli olduğu unutulmamalıdır.

• Botulinum toksinin etki alanı: Toksinin enjeksiyonu sonrası etkisi; uygulama noktası, bu noktanın çevresindeki maksimum etki alanı ve uzak etkiler şeklinde düşünülmelidir. Botulinum toksininin subdermal (deri altında) enjeksiyon bölgesinden 30-45 mm mesafeye yayılabileceği gösterilmiştir. Botulinum toksininin enjekte edilen kas yapılarında bitişik kaslara yayılabileceği (kaslar fasya ile ayrılmış olsalar bile) biliniyor. Hatta toksin, uygulandığı kasın vücudun diğer tarafındaki kas gruplarına etki ettiği gösterilmiştir (bu uzak etkiler, toksinin kana (hematojen) yayılmasına, spinal motor nöronlara retrograd aksonal taşınmasına ve ardından anterograd taşınmasına bağlanabilir).

• Toksinin lokal ve uzak etkisinin başlangıç süresindeki değişimler: Bu süre 3-13 gün arasında değişmektedir.

İyatrojenik botulizm klinik bildirimi yapılan hastalar iki grupta toplanmaktadır: Kas spastisitesi tedavi uygulamaları ve kozmetik uygulamalar. Kas spastisitesi tedavi uygulamalarının çok daha geniş hasta gruplarında (kadın, erkek, çocuklar...) uygulanması ve kozmetik uygulamalara göre çok daha yüksek dozlarda kullanılması, önemli iyatrojenik botulizmin anlaşılabilmesi için önemlidir (kozmetik uygulamalar daha fazla kişiye, toplamda düşük dozlarda ve baş-boyun bölgesine uygulanmaktadır). Bu grup hastalarda toksin olarak sıklıkla A serotipi ve az oranlarda B serotipi kullanımı görülmektedir. Botulizm gelişme riski her iki serotiptede aynı görünmektedir. İyatrojenik botulizm gelişen hastalarda toksin enjeksiyon toplam dozlarına bakıldığında, sistemik veya ölümcül dozların altında dozlar verildiği görülmektedir. Bu grupta hastalarda enjeksiyon sonrası iyatrojenik botulizm semptomlarının başlama süresi olarak yaklaşık 7 günden bahsedilirken; gıda kaynaklı botulizmin süresi 12–36 saat (minimum 4 saat ve maksimum 8 gün), yara botulizmi 4–18 gün ve inhalasyon botulizmi 1–3 gündür.

İyatrojenik botulizm semptomları içerisinde en sık görüleni yutma güçlüğü ve kilo vermedir. En erken belirtiler arasında bulanık görme, yutma güçlüğü, göz kapaklarında düşme (pitozis), ağız kuruluğu (xerostomia) yer almakta; solunum sıkıntıları (dispne) daha geç gelişmektedir.

Klasik botulizm, baş bölgesinden başlayan sinir zayıflığı ile kollara doğru yayılmakta (bacaklar daha nadir ve sonra etkilenir).

İyatrojenik botulizmde, enjeksiyon yerinin yanındaki vücut dokuları, toksinin lokal difüzyon yayılımı nedeniyle tek, en çok veya en erken etkilenen dokular olabilir.

İyatrojenik botulizmde iyileşme; etkilenen sinirlerin yeniden yapılanmasına, yeni sinir-kas motor plakalarının büyümesine, botoks toksininin etkisinin azalması/kaybolmasına bağlıdır. İyileşme 5-10 hafta içinde başlamakta; ancak düzelme için yaklaşık 2 aya geçmektedir.

İyatrojenik botulizm raporlarında ölüm kaydedilmemiştir (diğer botulizm türleri için genel ölüm oranı %3-5’tir). Tedavide kullanılması gereken antitoksine bağlı ölüm oranlarının %60’ın üzerinde olduğu unutulmamalıdır.

Tedavi

Botulinum antitoksin, hafif başlayarak şiddetlenen ya da şiddetle başlayan iyatrojenik botulizmde nörolojik kötüleşmeyi önlemek amacıyla uygulanmalıdır. Antitoksin, solunum yetmezliği olan hastalarda mekanik ventilasyon süresini kısaltabilir. Botulinum antitoksini dolaşımdaki toksini nötralize eder; ancak gelişmiş toksisiteleri düzeltmeyebilir. Ancak iyatrojenik botulizme karşı antitoksin tedavisi deneyimi sınırlıdır ve toksisitenin başarısız olduğuna dair çelişkili raporlar vardır.

Kan toksin seviyeleri fare/sıçan deneylerinde 230-260 dakikada yarıya düşmektedir. İnsanlarda bu sürenin aynı olacağı varsayıldığı için iyatrojenik botulizmde uzun süreli toksemi yaygın olarak beklenmiyor gibi görünmektedir.

Apraklonidin, bir alfa-2 adrenerjik reseptör agonisti ve zayıf bir alfa-1 adrenerjik reseptör agonistidir. Müller kasını veya üstün tarsal kasını etkilenmesinden kaynaklanan pitozislerde %0.5 apraklonidin göz damlasından 2 damla kullanılmış, etkin bir cevap alınıyor ise bu damla pitozis düzelene kadar günde 3 defa 1-2 damla şeklinde kullanılmıştır.

Botulizmin ayırıcı tanısında; miyastenia gravis (MG), Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS), Guillain-Barré sendromu (GBS) ve Miller Fisher sendromu (MFS) dâhil olmak üzere diğer nöromüsküler bozukluklar değerlendirilmelidir.

Botulinum toksini, formülasyonun bileşenlerine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kesinlikle kontrendikedir ve nöromüsküler kavşak bozuklukları olan hastalarda ve aminoglikozit antibiyotikler, streptomisin, kinidin gibi nöromüsküler iletimi engelleyen ilaçlarla birlikte uygulanması nispeten kontrendikedir. Ayrıca kolinesteraz inhibitörleri ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır.