Hastalığın nedeni tam olarak bilinmemektedir. Gelişiminde bağışıklık sistemi değişikliklerinin yanı sıra genetik ve bazı çevresel faktörlerin (bakteri ve virüs gibi) etkili olabileceği düşünülmektedir.

"İpek Yolu" boyunca artan yaygınlık ve ailesel kümelenme, Behçet hastalığının kalıtsal bir hastalık olmamasına rağmen, genetik bir etkene işaret etmektedir. Bunun anlamı, yakın kan bağı olan bireylerde Behçet hastalığının görülme sıklığının toplumdaki diğer bireylere oranla bir miktar daha fazla olmasıdır. En sık görülen ilişki, taşıyıcı olmayanlara kıyasla Behçet hastalığına yakalanma riski yüksek olan kişilerde HLA-B51/B5 adlı doku antijenlerinin saptanabilmesidir. HLA B51, Japon, Orta Doğu ve Türk toplumlarında yaygın görülen bir genetik faktördür. Tümör nekroz faktörü (TNF), ısı şoku proteinleri ve majör histokompatibilite kompleksi sınıf I zincirle ilişkili genler de dahil olmak üzere birkaç başka gen de tanımlanmıştır. Bu nedenle, tek başına Behçet hastalığının tanısında kullanılması uygun değildir.

Enfeksiyöz etkenlere maruz kalma, özellikle Streptococcus sanguinis antijenlerine karşı aşırı duyarlılık, patolojik bir rol oynadığını öne sürmüştür. Staphylococcus aureus, Herpes simpleks virüsü tip 1 ve Prevotella türleri de dahil olmak üzere birçok başka enfeksiyöz etken potansiyel suçlular olarak öne sürülmüş olsa da, bunların Behçet hastalığının gelişimiyle doğrudan ilişkisi doğrulanmamıştır. Mevcut inanış, enfeksiyöz veya harici bir etkene maruz kalmanın, genetik olarak yatkın bireylerde bir şekilde otoinflamatuar yanıtı başlattığıdır.

Behçet hastalığı, her boyut ve tipteki atardamar ve toplardamarları tutan otoinflamatuar bir vaskülittir. Diğer vaskülitlerin aksine, Behçet hastalığındaki vaskülitik lezyonlarda nekrotizan vaskülit veya dev hücre oluşumu yoktur. Venül tutulumu ve pulmoner ve arteryel anevrizma oluşumu Behçet hastalığına özgüdür. Ayrıca, sistemik lupus eritematozus gibi diğer otoimmün hastalıklarda görüldüğü gibi, Behçet hastalığı olan hastalarda spesifik otoantikorlar yoktur.

Hücre aracılı bağışıklık, bu hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynar. Tip 1 yardımcı T (Th1) hücre aktivasyonu, Behçet hastalığının çeşitli semptomlarını açıklayan dolaşımdaki T lenfosit seviyelerinin artmasına neden olur. IL-1, IL-8, IL-12, IL-17, IL-37 ve TNF dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinler, Behçet hastalığında artar ve patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca hastalığın şiddetinin ölçülmesinde de yardımıcı olurlar. Behçet hastalığı lezyonlarında artmış makrofaj aktivasyonu, nötrofil kemotaksisi ve fagositozu gözlemlenmiştir. Oral aft, cilt püstülleri ve eritema nodozum dahil olmak üzere mukoza ve cilt lezyonların, doku hasarına neden olan nötrofilik vasküler reaksiyona yol açan artmış nötrofil aktivasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Dolaşımdaki immün kompleksler, karakteristik nötrofilik vasküler reaksiyona neden olmada rol oynar. Anti-endotel hücre antikorları ve endotel hücre disfonksiyonunun da Behçet hastalığının patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.