Atopik Dermatitis (Atopik Egzama, AD) yapan nedenler tam olarak bilinmemektedir. Çoklu nedenlerin varlığından bahsedilmektedir. Bunlar arasındaki etkileşimi içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Bu anormalliklere neden olan kesin mekanizmalar tam olarak açıklanmamış olsa da, AD cildin ötesindeki organları da etkileyebilir. Aslında, AD son zamanlarda hem alerjik hem de alerjik olmayan komorbidite (eşlik eden hastalık) geliştirme risklerinin arttığı sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir.

Genetik: Ailesel yatkınlık ve ikizlerde sıklığının fazlalığı bunu desteklemektedir. AD ile ilişkili en güçlü genetik risk faktörü, epidermal cilt bariyerinin bütünlüğünün korunmasında rol oynayan temel bir yapısal protein olan filaggrin eksikliğine yol açan filaggrin genindeki ($\text{FLG}$) mutasyonlardır.

Bozulmuş epidermal cilt bariyeri: Epidermal bariyerdeki bir işlev bozukluğu, AD gelişiminde ilk adım olarak kabul edilir, ancak kaşıma nedeniyle oluşan iltihaplanma veya travma ile ikincil olarak da bozulabilir. Ciltte bozulmuş protein sentezi; lipid içeriğinin azalmasına, transepidermal su kaybının artmasına ve aşırı kuruluğa neden olur. Bozulan cilt bariyeri, tahriş edici maddelere, alerjenlere ve mikroplara karşı geçirgenliği artırır ve pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini artırır. Ancak filaggrin mutasyonları tek başına AD'ye neden olmak için yeterli olmayıp, cildin yapısal ve/veya işlevsel proteinlerini kodlayan diğer gen mutasyonları ile doğuştan ve adaptif bağışıklık sistemini düzenleyen genler de tanımlanmıştır.

Düzensiz bağışıklık sistem: Hem doğuştan hem de adaptif bağışıklık tepkilerinin düzensizliği, AD patogenezinde (hastalık gelişiminde) rol oynar. Akut lezyonlarda keratinositler; deriye antijen sunan hücreleri $\text{Th2}$ hücrelerini ve bir dereceye kadar $\text{Th22}$ ve $\text{Th17}$ alt kümelerini aktive etmeye teşvik eden interlökin ($\text{IL}$) $\text{25},\text{IL-33}$ ve timik stromal lenfopoietin dahil olmak üzere pro-inflamatuar sitokinleri salgılar. $\text{Th2}$ hücreleri, $\text{IL-4},\text{IL-5},\text{IL-13},\text{IL-31}$ ve $\text{IL-33}$ dahil olmak üzere inflamatuvar sitokinler üretir ve bunlar cilt bariyeri işlev bozukluğuna neden olur; keratinosit farklılaşmasını bozar ve kaşıntıya yol açar. Ek olarak, keratinositler tarafından antimikrobiyal üretimde azalma olur ve bu da deride bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı duyarlılığın artmasına katkıda bulunur. $\text{IL-4},\text{IL-5}$ ve $\text{IL-13}$ sitokinleri de immünoglobulin ($\text{Ig}$) $\text{E}$'ye antikor sınıfı geçişini uyarır ve kanda ve periferik dokuda eozinofil aktivasyonunu destekler. IgE'nin AD patogenezinde doğrudan bir rolü olmadığı unutulmamalıdır. Kronik AD, karışık bir T hücre fenotipi ile karakterizedir; $\text{Th2}$ hücrelerinin daha fazla artması ve $\text{Th1},\text{Th22}$ ve $\text{Th17}$ alt gruplarının daha fazla katılımı olur, bu da epidermal kalınlaşmaya ve anormal keratinosit çoğalmasına neden olur.

Değişmiş cilt mikrobiyomu: AD'deki cilt, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında mikrobiyom açısından da farklılıklar gösterir. Bu değişikliklerin, birincil patolojiye mi katkıda bulunduğu, yoksa hasarlı cilt sonucu ikincil olarak mı ortaya çıktığı belirsizdir. Cilt mikrobiyotası, epidermal bariyerin bir parçası olarak işlev görür ve ayrıca vücut bağışıklık sistemini patojenlere karşı düzenler. Sağlıklı cilt ile karşılaştırıldığında, AD tipik komensal organizmaların çeşitliliğinde azalma ve özellikle *Staphylococcus aureus* olmak üzere patojenik bakterilerin kolonizasyonunda artış gösterir. Aslında, S. aureus, AD hastalarının yaklaşık $\text{yüzde }90$'ında kolonize olur ve bu da keratinositler ve bağışıklık hücreleri üzerinde etki eden mekanizmalar yoluyla AD'nin gelişmesine ve alevlenmesine katkıda bulunur.

Çevresel Kirlilik: Trafik ve endüstriyel kirlilik sıklığı artırmaktadır.

Yeme Alışkanlıklarındaki Değişimler: Önemli olduğu vurgulanmaktadır.

Hijyen Hipotezi: Çocukluk döneminde bakterilere (endotoksinler ve bakteriyel DNA immün uyarıcı dizinlere) maruz kalmanın azalması anlamına gelmektedir. Bebeğin sindirim sisteminde bağışıklık sistemi besinler ve mikrobiyal ajanlara maruz kalınması ile gelişmektedir. Gittikçe artan hijyen kuralları bunu engellemektedir. Örneğin probiyotik mikroorganizmalar bağırsaklarda zararsız çoğalarak daha zararlı mikroplara karşı savunma sisteminin gelişmesini sağlamaktadır. Prebiyotikler ise bu probiyotiklerin bağırsakta çoğalmasını sağlayan sindirilemeyen gıda maddeleridir. Bu nedenle AE önlenmesinde probiyotikler ve prebiyotiklerin kullanımından bahsedilmektedir.

Bebeklerin Beslenmesindeki Değişiklikler:

• Emzirme Süresi: $4$-$6$ aya kadar emzirme riski azaltmaktadır. Annenin beslenmesinin rolünden bahsedilmektedir. Özellikle taze meyve, sebzeler (antioksidan) ve çoğunlukla bitkisel yağlardan zengin bir beslenmenin atopi gelişme riskini azalttığı iddia edilmektedir. Ancak bu konuda veriler çok yeterli değildir.

• Emzirme Döneminde: Gıda alerjisi olabilecek riskli bebeklerde annenin yumurta, yer fıstığı, fındık, deniz ürünlerinin alımını kesmesi son derece anlamlıdır. Ayrıca annenin yüksek E ve C vitamini diyeti uygulamasının Ig E serum düzeyinde azalma yaptığı da bilinmektedir.

• İnek Sütü: Emzirmenin yetersiz olduğu çocuklarda inek sütü riski artırmaktadır. Bu durumda sütün ısıtılması bu riski azaltmaktadır.

• Soya Sütleri: İnek sütü alerjisi olanlarda soya sütleri kullanılmaktadır ancak bu durum atopi gelişimini azaltmadığı gibi fitoöstrojen (bitkisel östrojen) içerikleri nedeniyle kullanılmamalıdır.

• Katı Gıdaların Erken Başlanması: Özellikle $4$-$6$ aydan sonra katı gıdalara geçilmesi ve katı gıdalar yanında kısmi emzirme, atopi gelişimini azaltmaktadır.

Diğer Faktörler:

• Sigara İçimi: (Evde kullanan başka birisi bile olsa)

• Evcil Hayvan Beslenmesi ya da Bunlarla Temas: Özellikle kediler en fazla suçlananlardır.

• Omega $3$ Yağları: Diyette yeterli alınması atopi gelişim riskini azaltmaktadır.

• Kuru Deri Yapısı

• Ciltte Tahriş Yapabilecek Tüm Kimyasallar

• Enfeksiyonlar

• Alerji Yapıcı Tüm Nedenler:

  • Yiyecek Alerjisi: Hastaların sadece $\text{u¨c¸te }1$'inde saptanabilir. Bazı besinlerde özellikle meyvelerde bulunan salisilatlar alerji yapmadan kaşıntı yapabilmektedir.

  • Polenler, çimen, ev tozları

• Stres

• İklim Koşulları: Aşırı sıcak, yüksek nem ve soğuk ve rüzgâr.

Atopik Dermatitten (AD) Sorumlu Temel Mekanizmalar:

AD'nin patogenezi karmaşıktır ve genetik olarak yatkın bireylerde çevresel tetikleyicilere maruz kalmayı içerir. AD’den sorumlu, iki temel ve iç içe geçmiş mekanizmadan bahsedilebilir: Derinin yapısı ve fonksiyonundaki bozukluklar ile deri yangısal (enflamasyon) süreci.

1. Deri Yapısında ve Fonksiyonundaki Bozukluklar: Epidermisin en dış tabakası olan stratum korneum hidrasyonunda azalma ve su kaybında artma, seramid içeriğinde ve zincir uzunluğunda azalma gibi lipid içeriğindeki değişiklikler, keratin lamellar organizasyonda bozulma, filagrinde azalma, deri $\text{pH}$’ında artış, serin proteaz aktivitesinde bozulma, deri yüzeyindeki mikrobiyotada Staphylococcus aureus kolonizasyonunda anormal artış ile birlikte diğer mikrobiyom çeşitliliğinde azalma görülür.

2. Deride Yangısal (Enflamatuvar) Süreç: Başta $\text{CD4+}$ hücreler olmak üzere enflamatuvar hücrelerin artışı ile karakterizedir. Normal deride bile bu T-helper ($\text{Th}$) $\text{2},\text{Th22}$ hücrelerin ve daha az oranda $\text{Th17}$ hücrelerin sayısındaki artışa, bunlara ek olarak enflamatuvar süreçten sorumlu sitokinlerde artış görülmektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalar, AD’de lezyonlu derideki mekanizmadan asıl olarak interlökin ($\text{IL}$)-$\text{4},\text{IL-5}$ ve $\text{IL-13}$ gibi $\text{Th2}$ hücreleriyle ilişkili sitokinler ve timus aktivasyonu ile düzenlenen kemokin (TARC) ve eotaksin gibi kemokinlerin sorumlu olduklarını göstermiştir. $\text{Th2}$ kemokinleri adı verilen TARC / $\text{C-C}$ motif kemokin ligandı ($\text{CCL}$) $\text{17}$ ve makrofaj kaynaklı kemokin / $\text{CCL22}$ gibi kemokinler en önemli kemokinlerdir. Kronik egzama lezyonlarında deride hücresel infiltratta $\text{Th2}$ ile birlikte, interferon ($\text{IFN}$) $\gamma$ ve $\text{IL-12}$ üreten $\text{Th1}$ hücreleri bulunurken, akut lezyonlardan daha az oranda olmak üzere $\text{Th22}$ ve $\text{Th17}$ bulunur. $\text{Th17}$ ve $\text{Th22}$, timik stromal lenfopoetin gibi keratinosit ve fibroblastlardan salınan sitokin ve kemokinlerle birlikte dokunun yeniden yapılandırmasını ve fibrozisini gerçekleştirirler. AD’de dermal dentritik hücrelerden başka, trimerik yüksek afiniteli $\text{IgE}$ reseptörü taşıyan epidermal Langerhans hücreleri ve enflamatuvar dentritik hücreler de antijen sunumunda görev alır. Bu reseptöre bağlı $\text{IgE}$ aracılığı ile hücreler alerjenleri alabilirler, klasik olarak ani gelişen (tip $\text{1}$) alerjik reaksiyonlara neden olurlar ve T hücre aracılı gecikmiş tip (tip $\text{4}$) reaksiyonları uyarırlar.

Epidermal bariyer bozukluğu ve deri enflamasyonu karşılıklı olarak birbirini etkiler. Epidermal bariyerin intrinsik olarak bozulması, keratinositlerden salınan T hücrelerini çeken kemokin aktivasyonu, sitokin aracılı doğal immünite ($\text{IL-1}$ ailesi üyeleri gibi) ve sitokin aracılı $\text{Th2}$ polarizasyon ve Langerhans hücre aktivasyonu ($\text{IL-25},\text{IL-33}$ ve TSP) ile enflamasyonu uyarır. Fonksiyonu bozulmuş epidermal bariyer bu immün çevreyle etkileşince, perkutan alerjen duyarlılığı da ortaya çıkar. Yine bozulmuş epidermal bariyer, spesifik antimikrobiyal peptidlerin yetersiz düzenlenmesi ile birlikte S. aureus kolonizasyonu artar. S. aureus proteazların üretimi, doğal sinyal yolaklarının uyarılması ve T hücrelerini aktive eden süperantijenleri harekete geçiren enterotoksinlerin salınmasıyla alevlenmelere ve kronikleşmeye neden olur. Bu durum da $\text{IgE}$ aracılı duyarlanma ve direkt olarak mast hücresi degranülasyonundan sorumludur. Timik stromal proteinin, biri direkt olarak somato-duysal sinir uçları arasında direkt ilişki sağlamak, diğeri sinir uçlarını direkt uyaran ve hücresel pruritojenlerin salınımını artıracak şekilde düzenleyen $\text{IL-13}$ ve $\text{IL-31}$ gibi $\text{Th2}$ sitokinleri üretmek olmak üzere iki görevi olduğu görülmektedir. Ortaya çıkan nörojenik enflamasyon, $\text{Th2}$ yanıtlarının, keratinosit proliferasyonunun ve epidermal kalınlaşmanın desteği ile kısır döngüyü tamamlar. AD’de kaşıntı sık görülür ve bu kaşıntı genellikle antihistaminiklerle kontrol altına alınamaz. Histamin, substans $\text{P}$ ve onların reseptörlerinin, periferal kaşıntıda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Son zamanlarda, santral düzeydeki kaşıntıda beta-endorfin gibi endojen opioidlerin ve onların reseptörlerinin rolü üzerine dikkat çekilmiş ve morfinin gastrin salgılayan peptid reseptörleri aracılığıyla kaşıntıya neden olduğu bildirilmiştir.