12-25 yaş ergenlik döneminde %85 kadar yüksek görülme oranı ile akne ya da yaygın bilinen adı ile sivilce, en sık karşılaştığımız ve hastalarımızı en fazla yoran deri problemlerinden biridir. Hastalarımızdan ilk duyduğumuz soru, "Neden sivilcelerim var? Benim sivilcelerim neden farklı? Başkalarında neden sivilce yok?" olmaktadır. Bu makalede aknenin neden ve nasıl oluştuğunu, klinik şiddetinin neden hepimizde farklı seyrettiğini anlatmaya çalışacağız.

Derimiz, erişkin bir insanda 1.92 m² yüzey alanı ile vücudumuzun iskelet sisteminden sonraki en geniş organıdır. Vücudun anatomik alanlarına bağlı olarak değişmekle birlikte, 1 cm²’lik bir deride ortalama 10 kıl folikülü, 15 yağ bezi, 100 ter bezi, yarım metre kan damarları, 2 metre sinir, 3000 adet duyu sinir sonlanması, 200 ağrı algılayan sinir sonlanması, 25 adet basınç algılayan sinir organı, 2 adet soğuk algılayan sinir organı ve 12 adet sıcak algılayan sinir organı bulunmaktadır. Bunlar, deri ekleri olarak da tanımlanmaktadır.

Deri ekleri içerisinde kıl folikülleri ve sebase-yağ bezleri, deri içerisinde bir arada pilosebase ünit olarak tanımladığımız kompleks yapıyı oluşturmaktadır. Akne, bu yapının yani pilosebase ünitin bir hastalığıdır. Pilosebase ünit, derimizde eşit yoğunlukta dağılmamaktadır; örneğin el içi, ayak tabanı ve dudaklarda hiç yok iken yüz, saçlı deri ve gövdenin üst kısmında daha yoğun bulunmaktadır. Bu nedenle akne, bu alanlarda daha sık ortaya çıkmaktadır.

 

Aknenin gelişme süreci son derece kompleks bir süreçtir. Sadece bir neden değil, birçok faktörün bir araya gelmesiyle ortaya çıktığını (kişiye göre değişmekle birlikte) biliyoruz. Androjenik hormonların sebase bez üzerindeki etkileri, sebase bezlerin aktivitesi, pilosebase ünitin deriye açıldığı kanaldaki hücrelerin aşırı çoğalması, Propionibacterium acnes bakterisi, deride inflamasyon, beslenme ve yaşam şekli, genetik faktörler, çevresel koşullar, iklim... gibi etkenler gittikçe uzamaktadır. Ancak sebase bez ve sebum (yağ) yapımı, pilosebase kanaldaki hücrelerin aşırı çoğalması, P. acnes bakterisi ve inflamasyon, akne oluşumunda ana lokomotifleri oluşturur.

Sebase Bez ve Sebum Yapımının Rolü

Sebase bezler; trigliserid, serbest yağ asitleri ve parçalanma ürünleri, balmumu esterleri, skualen, kolesterol ve kolesterol esterlerinden oluşan sebum yapımını sağlamaktadır. Tek başına bir kanal ile ya da pilosebase ünitte ortak bir kanal ile deri yüzeyine açılmaktadır.

Bu bezin steroidojenik bir organ olduğunu, kolesterol ve androjenler başta olmak üzere hormonların sentez ve metabolizmasında rol oynadığını biliyoruz. Bu bezin fonksiyonlarının düzenlenmesinde "kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH)", melanokortin, beta endorfin, VIP, "kalsitonin geni ile ilişkili peptit" (calcitonin gene-related peptide) ve Substans P hormonları ile ilişkili reseptörler gösterilmiştir. Bu nedenle son yıllarda sebase bezler, derinin beyni olarak da tanımlanmaktadır. Bu son gelişmeler, stresin akne üzerindeki olumsuz etkisini açıklamamızda bize yardımcı olmuştur.

Aknede majör faktör, artmış sebum yapımıdır.

Pilosebase ünit bir kanal ile deri yüzeyine açılırken, derinin savunma sistemini de oluşturmaktadır. Deri yüzeyinde bulunan P. acnes bakterileri, bu kanalda bulunan "infundibular keratinositler ve sebase hücreler" ile temas ettiğinde bunları aktive ederek salgılanan sebum içeriğini değiştirmekte ve inflamasyonu başlatan sitokin üretimini uyarmaktadır. P. acnes bakterilerinin deri yüzeyinde çoğalabilmesi için sebase bezlerin sebum içeriğine ihtiyaç duyduğu bilinmektedir. Ayrıca bu bakteri, sebum içeriğindeki trigliseridleri parçalamakta ve serbest yağ asitleri ortaya çıkmaktadır. Bunlar, pilosebase ünitin deriye açılan kanalındaki epidermal hücrelerde aşırı çoğalmaya ve boyutlarının büyümesine neden olarak kanalın tıkanmasına yani mikrokomedon oluşmasına yol açmaktadır. Özellikle tekli doymamış yağ asitleri (monounsature yağ asitleri) mikrokomedon oluşumunda suçlanmaktadır.

Aknede sebase bezlerde sebum (yağ) salgı üretimi %59 oranında artmakta ve sebum içeriğinde değişimler olmaktadır. Aknede sebum içeriğinde linoleik asit azalmakta, skualen peroksit gibi lipid peroksidasyon içerikleri artmakta ve spesifik desatüre enzim aktivitesi değişmektedir. Bunlar da mikrokomedon oluşumunda rol oynamaktadır.

Son yıllarda pilosebase ünitlerin deriye açıldıkları kanallarda asetilkolin reseptörleri gösterilmiştir. Bu reseptörlerin aktivitesi, bu kanalı örten epidermal keratinositlerin büyümesine ve mikrokomedon oluşumuna neden olmaktadır. Bu yeni bilgiler ile sigaranın akne gelişimindeki olumsuz etkisini daha rahat açıklayabilmekteyiz.

Sebase bezler, hormonların kontrolü altındadır. Hormonlar içerisinde androjenler (erkek hormonları, örneğin DHEA, DHEAS, Testosteron gibi) akne gelişiminde asıl hormonlardır. Androjenler, ergenlik dönemi ile kadın ya da erkekte üretilmekte ve sebase bezlerin olgunlaşmasını ve sebum üretimini aktive etmektedir. Ayrıca sebase bezlerdeki bazı enzimler ($3\beta$-hidroksi steroid dehidrogenaz (HSD), $17\beta$-HSD ve $5\alpha$-redüktaz tip 1 enzimleri), testosteron gibi androjenlerin daha aktif bir form olan dihidrotestosteron (DHT) dönüşümünü sağlamaktadır. Sebum üretiminden esas sorumlu androjenler, testosteron ve ondan 5-10 kat daha güçlü etkiye sahip DHT'dir. Sebum üretimindeki artış, akne şiddetiyle koreledir. Bunun nedeni; androjenlerin artmış üretimi, sebase bezlerin normal androjen seviyelerine artmış cevabı veya her ikisinin beraber olması olabilir.

Son yıllarda sebase bezlerde sebum üretimini uyaran farklı reseptörler de tanımlanmıştır. Bunlar, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1), nöropeptit reseptörleri ve PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)’lerdir. Sütün doğrudan, Batı tipi yüksek glisemik indeksli gıdalarla beslenmenin hiperinsülinemiye yol açarak IGF-1 düzeylerini artırdığı, bunun da sebum yapım artışını uyardığı öne sürülmüştür. Nöropeptit reseptörleri, stres ile akne lezyonlarının alevlenmesi arasındaki ilişkiyi açıklayabilmesi açısından önemlidir. PPAR reseptörleri öncelikle kolesterol ve serbest yağ asitleri tarafından uyarılır ve sebositler ile keratinositlerin çoğalma ve farklılaşmasını düzenler.

Pilosebase Ünit Yapısının Deri Yüzeyine Açıldığı Kanalı Kaplayan Keratinositlerin Rolü

Pilosebase ünitin deriye açıldığı kanalın iç yüzeyi epidermal keratinosit hücreleri ile kaplıdır. Aknede bu hücrelerin daha hızlı çoğaldıklarını, boyutlarını ve içerisinde taşıdıkları keratohiyalin granüllerini arttırdıklarını görmekteyiz. Bunda P. acnes bakterisi, serbest yağ asitleri ve androjenler rol oynamaktadır.

Dökülen keratinositler zamanla kanal içerisinde birikmekte ve kanaldan sebumun deri yüzeyine geçişini engellemektedir. Kanal ağzı tıkalı iken sebum geride birikerek kapalı komedonun (whitehead/beyaz nokta) oluşmasına neden olmaktadır. Eğer kanalın ağzı tıkanma ile birlikte genişler, bu alandaki melanin ile yağlar hava ile okside olursa koyu renkli bir tıkaç ortaya çıkar ve bu da açık komedonu (siyah nokta) oluşturur.

Akne ile ilgili tüm güncel yayınlar, klinik olarak akne yok iken bile pilosebase ünitte sürekli bir enflamasyonun var olduğunu vurgulamaktadır. Bu inflamasyonda var olan interlökin-1 alfa ($\text{IL-1}\alpha$) komedon oluşumu için kritik öneme sahip sitokindir. Bu sitokinin, klinik olarak akne/komedon şeklinde kendisini belli etmeyen mikrokomedonları oluşturduğunu biliyoruz. Aknede öncü lezyon olan bu subklinik mikrokomedonlar, zamanla komedon ve enflamatuvar akne lezyonlarına dönüşmektedir.

Zamanla pilosebase kanal içerisindeki basınç artmakta ve bu durum kanal duvarında hipoksiye (oksijen yetersizliğine) neden olmaktadır. Bu hipoksik ortam, P. acnes bakterilerinin daha fazla çoğalmasına neden olur. Artan basınç ve hipoksi, kanalın yırtılmasıyla sonuçlanmaktadır. Kanal içerisinde bulunan tüm yapılar, dermiste ciddi bir enflamasyona neden olmaktadır.

Propionibacterium Acnes Bakterisinin Rolü

Propionibacterium acnes (P. acnes), deri yüzeyinde ve pilosebase ünitte normalde hastalık oluşturmadan bulunan floranın bir elemanıdır. Erişkinlerin neredeyse %100’ünde derilerinde bu bakteri görülmektedir. Ergenlik dönemi öncesi sayıları azken, ergenlik-hormon süreci ile artan sebum (yağ) salgısı ile deride sayıları artmakta, 25 yaşına kadar bu artış devam etmekte, orta yaşlarda sebum azalması ile azalmakta ve 70 yaşlarında ergenlik dönemi öncesi seviyelerine dönmektedir.

P. acnes ile sebum ilişkisi nedeniyle, yüz, saçlı deri ve gövdenin üst kısmında (sebum salınımının yüksek olduğu vücut alanlarında) kolonizasyonu daha fazladır. Bu nedenle derinin P. acnes ile kolonizasyonu yaş ve vücut bölgesine göre farklılık gösterir. Sebum üretimiyle P. acnes seviyeleri arasında bu yüksek korelasyona rağmen, P. acnes sayısıyla akne şiddeti arasında bir korelasyon bulunamamıştır. Bu nedenle P. acnes, diğer faktörler ile birlikte mikrokomedon, komedon ve aknenin ilkel lezyonlarının oluşumunda etkili olmaktadır. Aşağıdaki resimde Propionibacterium acnes bakterisinin mikroskopik görüntüsü görülmektedir.

Son yıllardaki araştırmalar, akne gelişiminde insülin büyüme faktörü 1 (IGF-1) üzerinde yoğunlaşmaktadır. Akne lezyonlarında $\text{IGF-1}$ ve bunun doku reseptörleri yüksek bulunmuştur. P. acnes bakterisi, deride keratinositlerde IGF-1 ve bunların reseptörlerini IGF-1R arttırmaktadır.

Ayrıca P. acnes'in polisakkarid ve yapışkan bir yapıda olan biyofilm yaparak bunu hücre dışında oluşturduğu gösterilmiştir. Bu yapı, mikrokomedon ve komedonların gelişimini kolaylaştırmaktadır. Biyofilm içerisinde bulunan P. acnes'e maalesef sistemik ve topikal kullanılan ilaçların ulaşması da güçleşmektedir.

Son yıllarda P. acnes'in bazı proteinazlar ürettikleri ve bunların hücrelerde proteinaz aktive eden reseptör 2 (PAR-2)’yi uyardıkları gösterilmiştir. Akne lezyonlarında hem proteinazlar hem de PAR-2 yüksek bulunmuştur. PAR-2, aknede inflamasyonun gelişiminde önemli rol oynamaktadır.

Pilosebase ünit kanalının bozulması ile kanal içeriğindeki P. acnes, serbest yağ asitleri ve diğer içerik, dermise geçerek deride inflamasyonu başlatmaktadır. Bu inflamasyon kendisini papül-püstül ya da nodül-apse şeklinde göstermektedir.

Son yıllardaki araştırmalarda akne gelişiminde insülin büyüme faktörü 1(IGF-1) üzerinde yoğunlaşmakta. Akne lezyonlarında IGF-1 ve bunun doku reseptörleri yüksek bulunmuştur. P. acnes bakterisi derde keratinositlerde IGF-1 ve bunların reseptörleri(IGF-1R) arttırmakta.

Ayrıca P acne nin polisakkkarid ve yapışkan bir yapıda olan biyofilim yaparak hücre dışında oluşturmakta. Bu yapı mikokomedon ve komedonların gelişimini kolaylaştırmakta. Biyoflim içerisinde bulunan P. acne ye maalesef sistemk ve topikal kullanılan ilaçların ulaşmasıda güçleşmektedir.

Son yıllarda P. acne nin bazı proteinazlar ürettikleri ve bunların hücrelerde protenaz aktive eden reseptör 2 (PAR-2) uzayrdıkları gösterilmiştir. Akne lezyonlarında hem proteinazlar hemde PAR-2 yüksek bulunmuştur. PAR-2 aknede inflamasyonun gelişimide önemli rol oynamakta.

Pilosebase ünit kanalının bozulması ile kanal içeriğindeki P. acne, serbest yağ asitleri ve diğer içeriği dermise geçerek deride inflmasyonu başlatmakta. Bu inflamasyon kendisini papül-püstül yada nodül-abse şeklinde göstermektedir.

İmmün Sistem ve İmmün Mediyatörlerinin Rolü

Akne kliniğinde inflamasyon oluşumunda yukarıda anlatılan tüm faktörlerin etkisi ile sitokinler, kemokinler ve diğer proteinler rol oynamaktadır (IL-1, IL-8 ve MMP'ler başta olmak üzere).

Akne Gelişiminde Genetik Faktörlerin Rolü

Akne gelişimi ve klinik şiddeti ile genetik faktörler arasındaki ilişkiler araştırılmıştır. Akne şiddeti ile ikizler ve ailesel yatkınlık arasında yüksek korelasyonlar görülmektedir. Aknenin %81 oranında genetik faktörlerin, %19 oranında ise çevresel faktörlerin kontrolü altında geliştiği gösterilmiştir.

Akne gelişiminde majör rolün hormonlarda olduğunu biliyoruz. Bu steroid hormonların metabolizmasında rol oynayan genler, sitokrom P-450 1A1, CYP1A1 ve steroid 21-hidroksilaz CYP21 genleridir. Bunların dışında CYP17-34 gen polimorfizminde, bu kişilerde daha şiddetli akne kliniği ortaya çıktığı ve ergenlik dönemi sonrası özellikle kadınlarda ağır akne klinik tablosuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu hastalarda androjen aktivitesi de yüksek bulunmuştur. Steroid 21-hidroksilaz yetersizliği (CYP21 mutasyonu) geç başlayan adrenal bez hiperplazisine ve akneye neden olmaktadır.

Androjen hormonların sebase bezlerde etkilerini gösterdikleri hücre reseptörleri seviyesinde genetik polimorfizm olabileceği gösterilmiştir.

Özellikle Türk toplumunda serum IGF- düzeyleri ile akne şiddeti arasında bir çalışma yapılmıştır. Genetik olarak IGF-1 (CA) 19 polimorfizmi ve serumda IGF-1 seviyelerinde yükseklik bulunmuştur. IGF-1, akne gelişiminde son yıllarda suçlanan yapıdır.

Bazı otoimmün hastalıklarda ve sendromlarda akne sıklığı yüksek bulunmuştur: PAPA sendromu (piyojenik steril artrit + piyoderma gangrenozum + akne) ve SAPHO sendromu (sinovit + akne + püstül + hiperosteoz + osteit) gibi. Bu araştırmalar, birçok genin akne gelişiminde rol oynayabileceğini göstermektedir.

Akne Gelişiminde Beslenme (Diyet) Rolü

Geçmiş bilgilerimizle beslenmenin aknede hiçbir rolünün olmadığını düşünüyorduk. Son yıllardaki araştırmalar tam tersini desteklemektedir. Günümüzde akneli hastalara düşük glisemik indeksli beslenme önermekteyiz (taze meyve ve sebzelerin kullanımı, yağsız proteinler, sağlıklı yağlar).

Besinlerin kan şekerini (glukoz) yükseltme potansiyelleri Glisemik İndeks (GI) ile tanımlanmaktadır. GI, besinlerdeki karbonhidrat seviyesine ve besinin alınma miktarına (porsiyonuna) göre değişmektedir. Batı tipi (yüksek karbonhidrat ve yağ içeriği) olarak tarif edilen günümüz beslenme alışkanlığı yüksek GI içermektedir. Bu beslenme sonrası artan kan şekeri, insülin seviyesinde hızla artışa (hiperinsülinemi), bu da androjen ve IGF-1 artışına neden olmaktadır. Bu süreç akneyi oluşturan ve artıran etkenler anlamına gelmektedir. Son yıllarda akne çalışmaları kan plazma büyüme hormonu GH, IGF-1 ve androjenler üzerinde odaklanmış durumdadır.

GH, ergenlik döneminde ön hipofizden salgılanmaktadır. IGF-1 uyarımı yaparak alpha-redüktaz enzim aktivite artışı ile adrenal ve gonadal androjen sentezini uyarmaktadır. Deride sebase bezlerde bulunan androjenik reseptörler AR uyarılmakta ve sebase bezler çoğalarak sebum yapımına başlamaktadır.

Kan plazmasında dolaşan IGF'lerin %90'ı IGF-bağlayan ve taşıyan protein 3 ile taşınmaktadır. %1'den azı ise serbest dolaşmaktadır. Hücrelerde (tüm vücut hücrelerinde olduğu gibi sebase bez hücrelerinde de olan) IGF uyarımı için reseptörler bulunmaktadır(IGF1R ve IGF2R). Endokrin ve beslenme problemlerinde (ergenlik, erken ergenlik, polikistik over sendromu, akromegali, insülin direnci, yüksek glisemik indeksli beslenme, yağsız inek sütü tüketimi gibi) kanda insülin ve IGF-1 serum seviyeleri artmakta, buna paralel akne kliniği gelişmektedir. En güzel örnek, doğumsal IGF-1 eksikliğinin görüldüğü Laron sendromunda akne klinik olarak görülmemesidir.

Beslenme-akne ilişkisi üzerine ilk bilimsel çalışma Avustralya'da 2007 yılında yapılmıştır. 12 hafta düşük GI beslenme uygulanan hastalarda akne kliniğinde belirgin azalma gözlenmiştir.

Yüksek glisemik indekse sahip süt, akne beslenme önerilerinde bir istisna oluşturmaktadır.GI15-30 kadar düşük olmasına karşın, insülinemik indeksi 90-98 kadar çok yüksektir. Sütün bu orantısız yüksek insülinotropik etkisi, %20 süt proteini içeren peynir altı suyundan kaynaklanır. İnek sütünün protein fraksiyonunun %80'ini oluşturan kazeinin, peynir altı suyundan daha güçlü bir IGF-1 uyarıcı etkisi vardır. Bu durum, özellikle beslenme-akne ilişkisinde sütü birinci sıraya taşımaktadır. Özellikle ergenlik döneminde yağsız süt kullanımı daha fazla suçlanmaya başlamıştır. Kaymağı alınmış sütlerde bu risk daha yüksek olarak gösterilmiştir. Süt ve yüksek GI söz konusu olduğunda dondurma-akne ilişkisi ortaya çıkmaktadır.

İnek sütünde aktif IGF-1 ve IGF-2 bulunmaktadır. Süt pastörize edildiğinde bile IGF-1 yüksek oranlarda bulunmaktadır. İnek sütündeki IGF-1 ile insan IGF-1 benzerliği gösterildiği için bunun insan vücudunda etki gösterebildiğini biliyoruz. Ayrıca inek sütünde androjenler, 5 alpha-redüktaz steroidleri ve diğer büyüme faktörleri bulunmaktadır. Bunlar da pilosebase üniti akne gelişimi yönünde etkilemektedir.

Beslenme sırasında antioksidanlar, çoklu doymamış yağlar (omega 3 gibi), A vitamini, lifli besinler, çinko ve balık yağları gibi yüksek oranda omega 3 tüketimi, aknede inflamasyonda rol oynayan LTB4’ü inhibe ederek androjen seviyesini, sebum yapımını ve akne kliniğini azaltmaktadır.

Deniz ürünleri içerisinde yine bir istisna deniz yosunudur. Yüksek oranda iyot içermektedir. Bunun fazla tüketilmesi akne kliniğini arttırabilmektedir.

Akdeniz beslenme alışkanlığının akne kliniğini azalttığı gösterilmiştir.

Sigara Kullanımının Rolü

Birçok bilimsel çalışma yapılmıştır. Bunlardan en kapsamlı olanı, İsrail'de akneli erkekler arasında sigara kullanım sayısı (günlük 21 ve daha fazla sigara içimi) ve akne şiddeti arasında korelasyon araştırmasıdır. Günlük sigara kullanımı arttıkça akne klinik şiddeti azalmaktadır. Bu durum, sigara içerisindeki nikotinden kaynaklanmaktadır. Nikotin antiinflamatuvar ve immün sistemi baskılayıcı etki göstermektedir. Ancak nikotin, yukarıda anlatılmaya çalışıldığı gibi komedon oluşumuna neden olmaktadır. Bu ikili ilişki yeni bir akne kliniği tanımı getirmiştir: "Sigara Aknesi". Bu kişilerde klinik olarak bol miktarda mikro ve normal komedon görmekteyiz, ancak iltihaplı lezyonlar daha az ya da hiç yoktur.

Son yıllarda aknenin sigara formunda, sigara içenlerin maruz kaldıkları benzopiren suçlanmaktadır. Bu, deride oksidatif strese neden olarak keratinositlerde IL-8 yapımını artırmaktadır. Bu da komedon gelişiminde rol oynamaktadır.

Mevsimler ve Güneşin Rolü

Akne hastalarının 1/3'ünde kliniğin kışın arttığı, 1/3'ünde yazın azaldığı ve 1/3'ünde ise mevsimsel değişimlerin olmadığı gözlenmektedir. Ancak güneş-ultraviyole (UVA ve {UVB), mavi, kırmızı, yeşil, mor ve beyaz ışık ile aknede klinik çalışmalar yapılmıştır. Klinik üzerinde iyileştirici olduğu ifade edilmekle birlikte çok net bilimsel veriler bulunmamaktadır. UV ışınları cildin sebum salgısı ve P. acnes üzerindeki etkisi ile akneyi azaltmaktadır. Ancak UV, bazen "solar akne" dediğimiz bir akne kliniğine neden olmaktadır.

Stresin Rolü

Geçmiş ve günümüz bilgileri, stresin akneyi alevlendirdiği yönündedir. Stres koşullarında vücutta glukokortikoidler ve adrenal androjenler yükselmektedir. Ayrıca Substans P üzerinde stresin deride akne gelişimini direkt etkilediğini de biliyoruz.

Cilt Bakımı ve Temizliğin Rolü

Cilt bakımı ve temizliğinin akne klinik kontrolünde önemli olduğunu biliyoruz. Cilt temizliği ile ilgili bir çalışmada, orta ve hafif akneli hastalarda yüzün 1, 2 ve 4 kez 6 hafta süre ile yıkanması ve bunun aknedeki etkisi değerlendirilmiştir. Günde 2 defa yüzün yıkanmasının yeterli olduğu gösterilmiştir. Yüzün uygun olmayan koşullarda (uygun olmayan temizleme ürünleri, fırça ve kese kullanımı gibi) yıkanması akne kliniğini alevlendirebilmektedir.

Peki kullanılması gereken temizleme ürünü ne olmalı? Önerilen, alkali olmayan, içeriğinde salisilik asit veya benzoil peroksit içeren, sentetik deterjan (sindet) temizleme ürünlerinin kullanılmasıdır.