Fenilketonüri (FKU), otozomal resesif kalıtsal bir metabolizma hastalığıdır. Kanda fenilalanin (FA) seviyesinin artması ve idrarla fenilketonların aşırı atılması nedeniyle bu adı almıştır.

Hastalık, besinlerden alınan fenilalaninin tirozine dönüştürülmesini sağlayan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enziminin eksikliği veya bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizmasındaki bozukluklar sonucu ortaya çıkar. PAH enzimi 12. kromozomda yerleşir.

Dünyada 10.000 doğumda bir görülürken, Türkiye'de bu oran 4.500 doğumda birdir. Bu, Türkiye'de her yıl ortalama 400 çocuğun bu hastalıkla doğduğunu gösterir. Ülkemizde her 20-25 kişiden biri taşıyıcıdır.

Klinik Belirtiler

FKU'lu bebekler genellikle doğumda normaldir, ancak belirtiler zamanla ortaya çıkar.

• Nörolojik Bulgular: Tedavi edilmediğinde yavaş gelişen zeka geriliği, çevreye ilgisizlik, hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma, toprak yeme alışkanlığı ve anormal kas aktiviteleri görülür. Vakaların %25'inde epileptik ataklar, %50'sinden fazlasında ise EEG anormallikleri ve mikrosefali (küçük kafa çevresi) önemli bulgulardandır.

• Genel Gelişim: Bu çocuklarda genel bir büyüme geriliği de gözlenir.

• Deri ve Dişler: Tirozinden melanin üretiminin engellenmesi nedeniyle hastaların tenleri açık renkli ve gözleri renklidir. Bazen seboreik, egzama benzeri veya skleroderma benzeri deri lezyonları görülebilir. Tedavi edilmeyen çocukların terlerinde küf kokusu bulunur. Dişlerde anormallikler, geniş aralıklı dişler, mine gelişim geriliği ve belirgin üst çene kemiği de görülebilir.

Tanı ve Sınıflandırma

• Klasik FKU: Kanda fenilalanin seviyesi 20 mg/dL'nin üzerindedir ve idrarda fenilketonlar bulunur.

• Hafif Alt Tipler: Kanda fenilalanin seviyesi 2-20 mg/dL arasındadır ve idrarda fenilketonlar bulunmaz.

Tanı için, demir-3-klorür testi ile idrarda fenilpiruvat atılımı gösterilebilir. Günümüzde yaygın olarak uygulanan Guthrie testi, yenidoğanların topuk kanından alınan örnekle FKU taraması yapılmasını sağlar. Bu test, tanı koymada %90'dan daha yüksek bir duyarlılığa sahiptir.

Herhangi bir yaşta zeka geriliği, hiperaktivite, sinirli ve saldırgan davranışlar veya toprak yeme alışkanlığı olan hastalarda FKU mutlaka akılda bulundurulmalıdır.

Fenilketonüri (FKU) Tedavisi

Fenilketonüri (FKU) tedavisi, hastanın beyin hasarı riskini azaltmak için kan fenilalanin düzeyini düşürmeyi hedefler. Bu hastalık, ömür boyu süren, hassasiyet gerektiren ve multidisipliner bir yaklaşımla yönetilmesi gereken bir durumdur. Erken tanı sayesinde, bebeklerde zeka gelişimini korumak ve bazı tiplerini ilaçla tedavi etmek mümkün olmuştur.

Günümüzde radikal bir tedavi olmamasına rağmen, çeşitli yöntemlerle hastalığın etkileri kontrol altına alınabilir. Tedaviye, doğumdan sonraki ilk hafta içinde, mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Kan fenilalanin seviyesi 10 mg/dL'nin üzerinde olan her vaka tedavi edilmelidir.

Tedavi Yöntemleri

1. Düşük Fenilalanin İçeren Diyet Bu, en yaygın ve geçerli tedavi yöntemidir. Hastanın beslenmesi, fenilalanin içermeyen özel gıdalardan oluşur. Ancak, günlük fenilalanin ihtiyacını karşılamak için kontrollü miktarda doğal besinler de diyete eklenir.

• Diyetin Önemi: Diyet tedavisinde yeterli fenilalanin alınmadığında, büyüme geriliği, protein-enerji yetersizliği, deri döküntüleri, kansızlık, kemik erimesi, ishal ve saç dökülmesi gibi ciddi sorunlar hatta ölüme yol açabilir.

• Hedef Düzeyler: Kan fenilalanin seviyesi, 12 yaşa kadar 2-6 mg/dL, 12 yaşın üzerinde ise 2-15 mg/dL arasında tutulmalıdır.

Diyetin etkinliği, enfeksiyon, travma, yetersiz enerji alımı ve tedaviye uyum gibi faktörlerden etkilenebilir. Tedavinin kesilmesi, algılama fonksiyonlarında bozulma, konsantrasyon sorunları, depresyon ve nörolojik tablolar gibi ciddi sonuçlar doğurabilir.

2. Büyük Nötral Amino Asitlerle (LNAAs) Tedavi Bu tedavi, LNAA'lar (tirozin, izolösin, lösin, valin vb.) ile fenilalaninin dokulara taşınması için rekabet etmesi prensibine dayanır. Düşük fenilalanin diyetiyle birlikte LNAA'ların kullanılması güvenli ve etkili bir yöntemdir.

3. BH4 ile Tedavi (Sapropterin) BH4 (6-R-erythro-5,6,7 tetrahidrobiopterin) yükleme testine olumlu yanıt veren ve fenilalanin hidroksilaz geninde belirli mutasyonları olan hafif vakalarda, bu tedavi diyetle birlikte veya tek başına uygulanabilir.

4. Enzim Tedavisi Enzim yerine koyma tedavisi şu anda hala deneysel aşamadadır. Fenilalanin amonyak liyaz (PAL) enzimi kullanılarak fenilalanin, daha az toksik olan amonyak ve trans-sinnamik asit'e dönüştürülür. Bu enzimin kofaktöre ihtiyacı yoktur.

Fenilketonüri (FKU) Gen ve Enzim Tedavileri

Fenilketonürinin tedavisi alanında yeni yöntemler araştırılmaya devam ediyor. Bu yöntemlerden biri olan gen tedavisi, şu an için hâlâ hayvan deneyleri aşamasında bulunuyor.

Dihidropteridin Redüktaz (DHPR) Eksikliği Tedavisi

Dihidropteridin redüktaz eksikliği, fenilketonüriye benzer semptomlara yol açan farklı bir metabolik hastalıktır. Bu hastalığın tedavisinde amaç, kan fenilalanin (FA) düzeyini normal sınırlarda tutmaktır, çünkü bu hastalar fenilalanin yüksekliğine karşı daha hassastır.

• Diyet Tedavisi: Fenilalaninden kısıtlı bir diyet uygulanır.

• İlaç Tedavisi: Nörotransmitterlerin öncüsü olan L-Dopa ve 5-hidroksitriptofan tedaviye eklenir.

• Kaçınılması Gereken İlaçlar: Dihidropteridin redüktaz enzimini inhibe ederek kan FA düzeyini artırabileceği için trimetoprim-sülfametoksazol ve metotreksat gibi ilaçlar bu hastalarda kesinlikle kullanılmamalıdır.

 

Maternal Fenilketonüri (FKU) / HPA

Annenin fenilketonüri (FKU) veya hiperfenilalaninemi (HPA) hastası olması durumunda, annedeki yüksek fenilalanin seviyeleri gelişen bebekte kalıcı hasarlara yol açabilir. Bu hasarlar arasında mikrosefali (küçük kafa çevresi), zeka geriliği, kalp anomalileri ve düşük doğum ağırlığı bulunmaktadır.

Bu ciddi riskler nedeniyle, FKU veya HPA'li her kadının, gebelik süresince ve hatta gebe kalmayı planladığı dönemde tedaviye başlaması gerekmektedir. Tedaviye en az üç ay öncesinden başlanmalı ve kan fenilalanin düzeyinin 6 mg/dL'nin altında tutulması hedeflenmelidir.

Tedavi sürecinde dikkat edilmesi gerekenler şunlardır:

• Kan fenilalanin seviyesinin haftada en az bir veya iki kez düzenli olarak kontrol edilmesi.

• B12 ve folik asit gibi gerekli vitaminlerin ve diyet ürünlerinin yeterli miktarda alındığından emin olunması.

• Anne adayına psikososyal destek sağlanması.