Von Recklinghausen Hastalığı (Nörofibromatozis )

Nörofibromatozis, aynı zamanda Von Recklinghausen Hastalığı olarak da bilinir. Bu, otozomal dominant geçişli, sistemik bir genetik hastalıktır ve öncelikli olarak deri, yumuşak doku, kemikler ve merkezi sinir sistemini etkiler.

Her 3000 doğumdan birinde görülür. Vakaların yaklaşık %50'sinde, ailesel bir öykü olmaksızın, NF1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu ortaya çıkar. Bu gen, tümör baskılayıcı bir protein olan nörofibromin üretiminden sorumludur. Mutasyonlar sıklıkla kadınlarda daha sık görülür ve anne nörofibromatozisli ise çocuktaki belirtiler daha şiddetli olabilir. Belirtiler doğumda bulunabileceği gibi, çocukluk çağında da ortaya çıkabilir.

Hastalık, embriyonik gelişim sırasında sinir kanalından köken alan hücrelerin, anormal genetik uyarım sonucu aşırı çoğalmasıyla gelişir.

Hastalığın Klinik Belirtileri

Hastalığın karakteristik belirtileri şunlardır:

• Cafe-au-lait Lekeleri: Genellikle hastalığın ilk belirtisidir. Sayı ve büyüklükleri değişken, keskin sınırlı, sütlü kahve renginde, yüzeyden kabarık olmayan lekelerdir. Vücudun herhangi bir yerinde bulunabilirler. Ergenlik öncesi 0.5 cm'den büyük veya ergenlik sonrası 1.5 cm'den büyük 6 veya daha fazla leke olması tanı için tipik bir bulgudur.

• Nörofibromlar: Deri ve deri altı dokularda oluşan tümörlerdir.

  • Kutanöz Nörofibromlar: Genellikle 3 cm'den küçük, yumuşak, kubbe veya sap şeklinde, belirti vermeyen tümörlerdir. Üzerine basıldığında parmak gibi kolayca içeri çöker.

  • Subkutanöz Nörofibromlar: Genellikle bir sinire bağlı, tek tek, sert ve sabit tümörlerdir.

• Aksiller Çillenme: Koltuk altı gibi vücut katlantı yerlerinde oluşan çillerdir.

Yaygın ve büyük nörofibromlar, hastaya "fil adam" görünümü verebilir. Ayrıca intrakraniyal nörofibromlar optik, trigeminal veya akustik sinirlerden gelişerek fonksiyonel bozukluklara yol açabilir. Nörofibromlar nadiren sarkomlara dönüşebilir.

İlişkili Sistemik Bulgular

Nörofibromatozis, çok sayıda organ ve sistemi etkileyebilir:

• İskelet Anomalileri: Kemik kistleri, patolojik kırıklar, kemik büyümesi, skolyoz, hidrosefali ve orantısız uzuvlar.

• Endokrin Bozukluklar: Erken ergenlik (puberte prekoks), feokromasitoma, akromegali, tiroid bozuklukları ve kretinizm.

• Diğer Durumlar: Büyümüş dil (makroglossi), epispadiyas ve zihinsel gerilik.

Nörofibromatozis Tipleri

Nörofibromatozis, klinik özelliklerine ve genetik defektlerine göre iki ana gruba ayrılır:

• Nörofibromatozis Tip 1 (NF1): 17. kromozomdaki NF1 genindeki bir defekt sonucu gelişir ve 3000 doğumda bir görülür.

• Nörofibromatozis Tip 2 (NF2): 22. kromozomdaki NF2 genindeki bir defekt sonucu gelişir ve sıklığı yaklaşık 1/50.000'dir.

Nörofibromatozis Tip I

Nörofibromatozis Tip 1 tanısı koymak için aşağıdaki yedi kriterden en az ikisinin mevcut olması gerekir:

• Cafe-au-lait Makülleri (Crowe Belirtisi): Ergenlik öncesi dönemde 5 mm veya daha büyük, ergenlik sonrası dönemde ise 15 mm veya daha büyük çapa sahip altı veya daha fazla açık kahverengi lekenin bulunmasıdır. Bu lekelere Crowe belirtisi denir.
  • Genellikle keskin sınırlıdırlar ve 0.5-50 cm arasında değişen boyutlardadır (çoğu 10 cm'den küçüktür).
  • NF1 vakalarının %82'sinde dört yaşından önce ortaya çıkar ve yaşla birlikte büyüyebilirler.
  • Sağlıklı bireylerde de görülebilir ancak sayıları hiçbir zaman altıyı geçmez.
• Nörofibromlar: İki veya daha fazla nörofibrom ya da bir adet pleksiform nörofibromun bulunması tanı için önemlidir.
  • Nörofibromlar, sinir kılıfından kaynaklanan, genellikle yumuşak, mor-pembe renkli ve kubbe veya sap şeklinde lezyonlardır.
  • Üzerlerine hafifçe bastırıldığında içe doğru çökerler, bu duruma "düğme-delik belirtisi" denir.
  • Bunlar iyi huylu tümörlerdir ve mast hücreleri içerir. Bu nedenle hastalarda kaşıntıya neden olabilir. Mast hücrelerinden salınan histamin ve diğer maddeler, tümörlerin oluşumunda ve büyümesinde rol oynar.
  • Nörofibromlar genellikle ergenlik öncesi nadir görülürken, ergenlikten sonra artış gösterirler.
• Aksillar(koltuk altı) veya inguinal(kasık) çillenme: Bu bölgelerde çillerin bulunması, altı yaşından küçük NF1'li hastaların %81'inde, yetişkinlerin ise %83.8'inde görülür.
• Optik gliom: Görme sinirinde oluşan bir tümördür ve NF1'li çocuklarda en sık görülen merkezi sinir sistemi komplikasyonudur (%10-15 oranında).
  • Tümör, görme yolağının herhangi bir yerinde yerleşebilir.
  • Vakaların üçte ikisinde belirti vermezken, diğer durumlarda ilerleyici görme kaybına veya gözün öne doğru çıkmasına (propitozis) neden olabilir.
  • Tanı için en iyi yöntem MR görüntülemedir.
• Göz irisinde Lisch nodülleri(İris hamartomları): İris üzerinde yer alan bu küçük, sarı-kahverengi lezyonlar, slit lamba muayenesinde saptanır. 
  • Lisch nodülleri, görme bozukluğuna yol açmazlar.
  • Altı yaşından büyük NF1'li hastaların %94'ünde görülür ve tanı için önemli bir kriterdir.
• Kemik anomalileri: NF1'de kemik anomalileri görülebilir: 
  • Sfenoid Displazisi: Orbita (göz çukuru) duvarında bulunan sfenoid kemiğin tek taraflı olarak bozulmasıdır. Klinik olarak tek taraflı gözün atımlı şekilde dışarı çıkması (pulsatil ekzoftalmus) şeklinde görülebilir. 
  • Psödoartroz: Özellikle kaval kemiği (tibia) veya kaval kemiği dışındaki bacak kemiği (fibula) gibi uzun kemiklerde sahte eklem oluşumu. 
  • Kortikal İncelme: Kemik korteksinde incelme, patolojik kırıklara yol açabilir. 
  • Skolyoz (omurga eğriliği) ve makrosefali (büyük kafa) de sık görülen diğer iskelet sorunlarıdır.
• Birinci derece akrabada NF tanısı: Anne, baba veya kardeş gibi birinci derece bir akrabada yukarıdaki kriterlere göre NF1 tanısının bulunması da tanı kriterlerinden biridir.

Yukarıda belirtilen tanı kriterlerinden en az ikisinin bulunması, nörofibromatozis tip 1 (NF1) tanısı için yeterlidir.

Hastalığın klinik belirtileri zamanla ilerleyebilir. Örneğin, bir yaşın altındaki çocuklarda genellikle cafe-au-lait makülleri (CALS) daha belirginken, 8 yaşından sonra diğer klinik bulguların %97'si ortaya çıkabilir.

Nörofibromin ve Hastalığın Mekanizması

NF1'in temel nedeni, nörofibromin adı verilen bir tümör baskılayıcı proteinin yetersizliğidir. Bu protein, RAS/MAPK adı verilen hücresel yolu düzenler. Nörofibromin yetersiz olduğunda, RAS aktivitesi artar ve bu da hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açan Raf, Mek, Erk ve MAPK gibi yolları tetikler.

Ek Belirtiler ve Yönetimi

NF1'li hastalarda nadiren epilepsi ve spinal nörofibromlar görülebilir. Ayrıca, hastalarda spesifik öğrenme güçlükleri de ortaya çıkabilir.

Görüldüğü gibi, NF1 birçok sistemi etkileyebilen ve ciddi komplikasyonlara yol açabilen bir hastalıktır. Bu nedenle, hastaların erken teşhisi ve yakın takibi büyük önem taşır. Bu amaçla, doğum öncesi DNA analizleri yapılabilir, böylece istenmeyen gebelikler sonlandırılabilir. Erken tanı, hastaların düzenli olarak takip edilmesini ve olası komplikasyonların erken yönetilmesini sağlar. 

Nörofibromatozis Tip 2 (NF2)

Nörofibromatozis Tip 2 (NF2), otozomal dominant genetik geçişli, nadir görülen bir hastalıktır. Görülme sıklığı yaklaşık 1:30.000-40.000'dir.

Hastalık, en sık olarak her iki kulakta birden ortaya çıkan vestibüler schwannomalarla (işitme ve denge sinirlerinin iyi huylu tümörleri) kendini gösterir. Schwannomalar, kulak dışında deri ve sinir sisteminin diğer bölgelerinde de görülebilir. Bu tümörlerin yanı sıra meningiom, ependimom ve gliom gibi başka iyi huylu tümörler de ortaya çıkabilir. Bu tümörler iyi huylu olsalar da, büyüdüklerinde çevre dokulara baskı yaparak ciddi sorunlara yol açabilirler.

Hastalığın nedeni, 22q kromozomunda bulunan NF2 genindeki bir mutasyondur. Bu gen, merlin (schwannomin) adı verilen bir proteinin yapımından sorumludur.

NF2'li hastalarda cafe-au-lait lekeleri görülme sıklığı %43 civarındadır ve hastalık en sık 30-40 yaşlarında başlar.

Nörofibromatozis Tip 2 (NF2) Tanı Kriterleri

NF2 tanısı koymak için aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığı yeterlidir:

1. Gadolinium ile yapılan MRG veya histolojik incelemede her iki tarafta da vestibüler schwannoma bulunması.

2. Ebeveyn, kardeş veya çocuk gibi birinci derece bir akrabada NF2 tanısı olması ve aynı zamanda hastada:

   • Tek taraflı vestibüler schwannoma bulunması, veya

   • Meningiom, gliom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler (katarakt) veya serebral kalsifikasyonlardan herhangi ikisinin bulunması.

3. Tek taraflı vestibüler schwannoma bulunması ve meningiom, gliom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler veya serebral kalsifikasyonlardan herhangi ikisinin bulunması.

4. İki veya daha fazla meningiom bulunması ve gliom, nörofibrom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler veya serebral kalsifikasyonlardan herhangi birinin bulunması.

Nörofibromatozis (NF) Tedavisi

Nörofibromatozis, birçok farklı uzmanlık alanını ilgilendiren karmaşık bir hastalıktır. Bu nedenle, hastaların takibi ve tedavisi genellikle dermatoloji, genetik, nöroloji ve çocuk nörolojisi uzmanlarının işbirliğiyle yapılır.

Düzenli Takip ve Kontrol

NF1'li hastaların düzenli takibi hayati önem taşır.

• Çocuklar: Bir dermatolog ve çocuk hastalıkları uzmanı tarafından düzenli olarak izlenmelidir. Boy, kilo, kafa çevresi, kan basıncı, görme ve işitme fonksiyonları, ergenlik gelişimi ve öğrenme güçlüğü gibi sorunlar kontrol edilmelidir. Ayrıca, skolyoz ve ciltteki cafe-au-lait lekeleri ile nörofibromlar da incelenmelidir. Büyüme ve ergenlikte yaşanan gecikmelerin nedenleri araştırılmalıdır. Şikayeti olmayan sağlıklı çocuklar 6-12 ayda bir kontrolden geçirilmelidir.

• Yetişkinler: Standart kontrol muayenelerine ek olarak, kan basıncı, işitme, görme ve omurga eğriliği kontrol edilmelidir. Büyüyen veya ağrılı nörofibromlar dikkatle incelenmelidir. Herhangi bir tıbbi sorun varsa ek testler yapılmalıdır. Şikayeti olmayan yetişkinler 12 ayda bir kontrolden geçirilmelidir.

Cerrahi ve Diğer Tedaviler

Hastalıkta temel tedavi, semptom veren nörofibromların cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Bunun yanı sıra, nörofibromlar, cafe-au-lait lekeleri ve çillenmelerde lazer tedavileri kullanılabilir. Bu tedaviler, hastaların estetik kaygılarını hafifleterek psikolojik rahatlama sağlar.

Psikolojik Destek ve Yaşam Kalitesi

Nörofibromatozis, hastalarda önemli bir stres kaynağıdır. Hastalar, görünüş farklılıkları nedeniyle sosyal izolasyon ve yalnızlık hissedebilir. Hastalığın gelecekte yaratabileceği potansiyel komplikasyonlar, sosyal çevresine hastalığı açıklama veya çocuk sahibi olma gibi kararlar alma zorluğu, anksiyete ve kaygıya neden olur.

Bu duygusal zorluklar sadece hastaları değil, aynı zamanda ailelerini de etkiler. Bu nedenle, sosyal hizmet uzmanları ve psikoterapistlerden destek almak önemlidir. Tüm ailenin bu desteğe ihtiyacı olabilir. Toplumda yaygın olan bulaşıcılık korkusu gibi yanlış bilgilerden kaynaklanan tepkiler de hastaların yaşadığı zorlukları artırmaktadır. 

Nörofibromatozis'in yönetimi, hem fiziksel hem de psikolojik açıdan çok yönlü bir yaklaşım gerektiriyor. Bu karmaşık süreçte hasta ve ailesine sağlanan destek oldukça önemli.