İktiyozis, genetik olarak doğuştan ya da sonradan gelişebilen bir grup cilt hastalığını ifade eder. Yunanca "Ichth" (balık) kelimesinden türeyen bu hastalık, halk arasında "balık pulu derisi" olarak da bilinir. İktiyozis grubu hastalıklar, cilt hücrelerinin kusurlu farklılaşması sonucu anormal bir cilt bariyeri oluşumuna neden olur. Bu bozukluk, ciltten aşırı su kaybına (transepidermal su kaybı) ve iltihaplanmaya yol açar. Kusurlu farklılaşma, klinik olarak ciltte değişen derecelerde kalınlaşma, soyulma (deskuamasyon) ve kızarıklık (eritem) ile birlikte pullanma şeklinde kendini gösterir. Hastalığın türünden bağımsız olarak, birçok hastada kaşıntı, tekrarlayan cilt enfeksiyonları, terleme bozukluğu (hipohidroz), ısıya karşı toleranssızlık ve göz, işitme ve beslenmeyle ilgili komplikasyonlar görülebilir. İktiyozislerin çoğu, yaşam kalitesini ciddi şekilde etkiler; şiddetli formları ise önemli sakatlıklara ve hatta ölüme neden olabilir. Hastalığın değişken klinik görünümü ve genetik yapı ile fiziksel belirtiler arasındaki kusurlu ilişki, tanıyı zorlaştırır. Ancak doğru bir tanı, hastalığın seyrini tahmin etmek ve uygun genetik danışmanlık sağlamak için hayati önem taşır. Şu anki tedaviler ne yazık ki sadece semptomatik rahatlama sağlar.

Cildimizin epidermis tabakası, büyük ölçüde keratinosit adı verilen hücrelerden oluşur. Bu hücreler, epidermisin en iç katmanı olan bazal kök hücrelerinin bölünmesiyle ortaya çıkar. Oluşan keratinositler, yüzeye doğru hareket ettikçe farklılaşır ve epidermisin belirgin katmanlarını oluşturur. Bu süreçte hücrelerin iskelet yapısı yeniden düzenlenir, hücreler arası boşluğa lipidler salgılanır ve hücreler birbirine bağlanır. Bu farklılaşma, keratinositlerin son aşamada korneositlere dönüşmesiyle tamamlanır. Keratinositlerin korneositlere dönüşme süreci keratinizasyon olarak adlandırılır. Keratinizasyon süreci, cildin en dış katmanı olan stratum korneum'un oluşumuyla sonuçlanır. Bu katman, katmanlı bir yapıdır ve şunlardan oluşur:

• Lipid Ekstraselüler Matris: Seramidler, kolesterol ve yağ asitleri gibi lipidlerden oluşan bu matris, hücreler arası boşlukta yer alır.

• Kornifiye Zarf: Farklılaşan keratinositlerin hücre zarının yerini alan protein yapılı bir tabakadır.

• Korneositler: Protein açısından zengin ve çapraz bağlı iç seramidlerden oluşan bu hücreler, stratum korneum'un yapı taşlarıdır.

Bu katmanalı yapı ve değişiklikler, cildin epidermal bariyerinin oluşumu için temeldir. Bu bariyerin bozulması ise iktiyozis gibi durumlara yol açar.

Epidermisteki bazal hücreler asimetrik olarak bölünür ve üst katmanlara göç ederek cilt yüzeyine doğru ilerler. Bu yolculuk boyunca hücreler farklılaşır ve bu sürecin sonunda, stratum korneum adı verilen bir katman oluşur. Stratum korneum, lipid bir hücre dışı matrise gömülü, çekirdeğini kaybetmiş ve tamamen farklılaşmış korneositlerden meydana gelir. Stratum korneum'da, korneosit sitoplazmasının büyük bir kısmı keratin makrofibrilleri ve filagrin tarafından doldurulur. Bu yapı, kovalent olarak bağlı bir lipid tabakası (korneosit lipid zarfı) ve kornifiye zarf ile çevrilidir. Filagrin ve keratin açısından zengin korneosit sitoplazması ile lorikrin açısından zengin kornifiye zarf, cilt bariyerinin mekanik dayanıklılığını sağlayan "protein tuğlaları"na benzetilir. Tüm bu yapı, hücreler arası lameller lipitlere gömülüdür.  Korneosit lipit zarfını ve hücreler arası lameller lipidleri oluşturan lipidler, bu bariyeri kapatarak çözünen maddelerin ve sıvıların geçişini önleyen "harcı" oluşturur. Korneodesmozomlar, stratum korneuma özgü, mekanik dayanıklılığını artıran özelleşmiş desmozomlardır. Ayrıca, boşluk bağlantıları (gap junctions) hücreler arası iletişimi kolaylaştırırken, sıkı bağlantılar (tight junctions) hücre dışı çözünür maddelerin yayılmasını kısıtlar.

İktiyozlar, edinilmiş veya kalıtsal olmak üzere iki ana gruba ayrılır.

Edinilmiş İktiyozis 

Edinilmiş iktiyozis, genellikle yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar ve klinik belirtileri sıklıkla iktiyozis vulgarise benzer. Klinik hafif cilt kuruluğundan şiddetli ciltte pullanmaya kadar çok çeşitli semptomlarla kendini gösterebilir. Bu durum, kanser, enfeksiyonlar ve beslenme eksiklikleri gibi çeşitli ve birbiriyle ilişkili olmayan faktörlerden kaynaklanabilir.

Edinilmiş iktiyozis en sık olarak, Hodgkin hastalığı ve multipl miyelom dahil olmak üzere lenfoproliferatif bozukluklar gibi kanserlerle ilişkilidir. Bu durum bir paraneoplastik belirti olarak veya kutanöz T hücreli lenfomanın bir işareti olarak ortaya çıkabilir. Ayrıca, solid tümörlerle ve hatta Kaposi sarkomuyla birlikte de görülebilir. Kanser tedavisinin başarılı olması genellikle iktiyozisin iyileşmesine yol açar; hastalığın tekrarlaması ise tümörün nüksettiğinin bir göstergesi olabilir.

Edinilmiş iktiyozis, böbrek yetmezliği, diyabet ve hiperparatiroidizm gibi endokrin hastalıklarla, ayrıca sistemik lupus eritematozus ve dermatomiyozit gibi iltihabi bozukluklarla da ilişkilendirilir. Cüzzam, tüberküloz gibi mikobakteriyel hastalıklar ve HIV enfeksiyonu gibi bulaşıcı hastalıklarla da bağlantılı olduğu bilinmektedir.

Beslenme eksiklikleri, özellikle anormal lipid metabolizması ve vitamin seviyeleri, edinilmiş iktiyozise yol açabilir. Bu eksiklikler, Crohn hastalığı ve çölyak hastalığı gibi malabsorpsiyona neden olan gastrointestinal hastalıklardan kaynaklanabileceği gibi, bazı ilaçlara bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Kolesterol düşürücü ilaçlar, allopurinol, EGFR ve BRAF inhibitörleri ve asitretin gibi maddeler bu duruma neden olabilir.

Pitriyazis rotunda, edinilmiş iktiyozisin özel bir alt tipidir. Bu durum, iltihaplanma içermeyen, belirgin ve dairesel pullanma lekeleriyle karakterizedir. Özellikle Uzak Doğu'da ve Japonya'da yaygındır. Güney Afrika'da ise hepatosellüler karsinom ve tüberküloz hastalarında daha sık görülür.

AIDS hastalarının yaklaşık %30'unu, diabetes mellituslu hastaların yaklaşık %22'sini ve HTLV-1 pozitif bireylerin ise %50'ye varan bir kısmını etkiler.

Kalıtsal İktiyozis 

Kalıtsal iktiyozlar genetik geçişlidir, genellikle yaşamın erken dönemlerinde ve doğumla ortaya çıkar.Kalıtsal iktiyozlarla ilişkili genlerin çoğu, epidermal bariyeri oluşturan proteinlerin ve lipitlerin sentezinde veya metabolizmasında rol oynayan proteinleri kodlar. Bu genler mutasyona uğradığında, normal epitel fonksiyonu bozulur. Bu mutasyonlar, ciltte görülen klinik bulgulara yol açar. Bu nedenle iktiyozlar, sadece klinik belirtilere (fenotip) göre değil, aynı zamanda etkilenen gen varyantına göre de sınıflandırılabilir. Bu genlerdeki kusurlar, iktiyozisin pullu deri görünümüne yol açan iki temel mekanizmayı tetikler:

1. Hücre Yapışması ve Soyulmasındaki Değişimler: Bu durum, hücreler arası bağlantılarda ve onları parçalayan proteinlerde rol oynayan genlerdeki kusurlardan kaynaklanır. Sonuç olarak, cilt hücreleri düzgün bir şekilde soyulamaz ve birikir.

2. Keratinosit Artışı ve Kusurlu Bariyer Fonksiyonu: Cilt, bozulan bariyer fonksiyonunu telafi etmek için fizyolojik bir tepki geliştirir. Bu tepki, keratinositlerin aşırı çoğalmasına, korneositlerin birikmesine ve artan lipid biyosentezine yol açar.

Bu iki mekanizma, iktiyozis'in gelişimini büyük ölçüde açıklar. Hastalığa neden olan genetik kusurların çeşitliliği, hastalığın heterojen yapısını da açıklar ve genotip (genetik yapı) ile fenotip (dış görünüş) arasındaki ilişkilerin yorumlanmasını zorlaştırır

İktiyozis'in genel yaygınlığını tahmin etmek, hastalığın yapısından kaynaklanan birkaç nedenden dolayı zordur. İktiyozis, her birinin farklı bir görülme sıklığına sahip olduğu, heterojen bir hastalık grubudur. 50'den fazla farklı iktiyozis türü vardır ve bunların çoğu nadir hastalıklardır (yani 2.000 kişide 1'den az görülür). Bu çeşitlilik ve nadirlik, hastalığın toplamda ne kadar yaygın olduğunu belirleyen kapsamlı ve doğru verilerin elde edilmesini zorlaştırmaktadır.

İktiyozis Türleri ve Yaygınlıkları

• İktiyozis Vulgaris: İktiyozis vulgaris, kalıtsal iktiyozisin en sık görülen tipidir ve görülme sıklığı toplumlara göre büyük değişkenlik gösterir. Örneğin, bazı Batı toplumlarında yaygınlığı 10'da 1'e kadar çıkarken, İsrail'deki Yahudi nüfusunda bu oran 17.372'de 1 olarak tahmin edilmiştir. Asya'da ise en yaygın iktiyozis tipidir. Japonya'da, bu hastalığa neden olan filagrin (FLG) genindeki mutasyonların taşıyıcılık oranı %11,1'dir. Atopik dermatit (AD) ile iktiyozis birlikteliği oldukça yüksektir, bu durum %2.5 ile %37 arasında değişen oranlarda görülür.

  FLG geni, 1 numaralı kromozomun q21 lokasyonunda yer alır ve profilagrin adı verilen, histidinden zengin bir polipeptit üretir. Bu polipeptit, keratinizasyon (deri hücrelerinin boynuzlaşması) sırasında stratum granulosum katmanında keratohiyalin granüllerinin yapısını oluşturur ve filagrinin öncülüdür.

  Filagrin, stratum korneumda (cildin en dış tabakası) profilagrinden türetilir. Bu protein, keratin filamentleri ile çapraz bağlar oluşturarak stratum korneumda yapısal bir iskelet görevi görür. Bu yapı, cildin su kaybetmesini engellerken, alerjen, tahriş edici maddeler ve patojenlerin geçişini önleyerek derinin bariyer fonksiyonunu sağlar.

  Ayrıca, filagrin daha sonra parçalanarak cildin nemini sağlayan doğal nem faktörleri (NMF) olan trans-ürokanik asit (UCA) ve pirolidon karboksilik asit (PCA) oluşturur. NMF'ler sadece nem sağlamakla kalmaz, aynı zamanda cildin fizyolojik pH'ını, elastikiyetini, güneşe karşı koruyuculuğunu ve mikroorganizma çoğalmasının baskılanmasını da destekler.

  FLG genindeki mutasyonlar, bu işlevlerin kaybına yol açarak ciltte kuruluk, pullanma, alerjik reaksiyonlar ve kimyasallara karşı aşırı duyarlılık gibi sorunları beraberinde getirir. Deri bariyer fonksiyonundaki bu azalma, iktiyozis ile atopik dermatit arasındaki yüksek birlikteliği açıklar. Ayrıca, bu durum, stafilokok bakterileri başta olmak üzere cilt enfeksiyonlarının artışını da destekler.

İktiyozis vulgarisin en belirgin klinik bulguları şunlardır:

• Deri Kuruluğu (Kserozis): Hastalığın en temel belirtisidir ve özellikle kolların ve bacakların üst dış kısımlarında belirgindir.

• Kepeklenme: Kolların ve bacakların üst dış kısımlarında daha yoğun görülürken, koltuk altı, kasık, dirsek önü ve diz kapaklarının arkasında daha hafiftir.

• Keratozis Pilaris: Ciltte küçük, pütürlü döküntüler şeklinde kendini gösterir.

• El İçi ve Ayak Tabanında Çizgilenme Artışı: Avuç içlerinde ve ayak tabanlarında normalden daha fazla sayıda ve belirgin çizgi görülür.

Bu belirtilere kızarıklık (eritem) da eşlik edebilir.

İktiyozis vulgarisli hastalarda klinik tablo, genetik geçişin heterojen veya homojen olmasına göre büyük farklılıklar gösterir. Belirtiler, sadece hafif bir kuruluktan, tüm vücudu kaplayan büyük kepeklere ve hatta avuç içi ve ayak tabanında derin çatlaklara kadar değişebilir.

Ek olarak, iktiyozis vulgarisli erkek hastalarda gözle ilgili keratokonus ve ektropiyon gibi bulgular da görülebilmektedir.

 

İktiyosiste yukarda tanımlandığı gibi atopi, atopik dermtaitis, saman nezlesi ve astım görülebilmektedir. Atopik dermatitis birlikteliği % 35-70 oranında değişmekte. Bu nedenle kaşınıt eşlik eden en önemi hasta şikayetleri arasında yer almakta. Hastalarda terleme azalması, buna bağlı çevresel ısı artışının tolere edilememesi, deri bariyerinin bozulmasından kaynaklanan deri enfeksiyonları sık görülmekte.  

• Resesif X'e Bağlı İktiyoz (RXLI): Kalıtsal iktiyozisin en sık görülen ikinci formudur ve neredeyse yalnızca erkekleri etkiler. Farklı popülasyonlarda yaygınlığı 1.500 ile 10.000 erkekte 1 arasında değiştiği tahmin edilmektedir.

• Diğer Nadir Türler: Geri kalan iktiyozis türleri son derece nadirdir ve yaygınlık oranları 100.000'de 1'den daha azdır.

İktiyozis, sadece ciltle sınırlı kalmayarak etkilenen genlere bağlı olarak çeşitli cilt dışı belirtiler göstererek sendromik formlara neden olmaktadır. Bu durum, hastalığın çeşitliliğini daha da artırır.

• Lipid Metabolizması ve Etkileri: 
  • Kolesterol metabolizması, retinada ve embriyonik gelişimde kritik bir rol oynar. Bu nedenle, kolesterol sentezindeki kusurlar;
    • Gözde epitel bozukluğuna, ülserlere, artmış damarlanmaya ve fotofobiye neden olabilir.
    • İskelet yapısı ve organ oluşumunda kusurlara yol açabilir.
  • Seramidler, epidermisin dışında sfingomiyelin öncüleri olarak işlev görür. Bu sebeple, seramid sentezinde rol oynayan genlerdeki mutasyonlar;
    • Nörolojik semptomlara (nöbetler, spastik parapleji, nöropati, zihinsel engellilik) neden olabilir.
    • Bazı genler, özellikle hassas adımlarda yer alıyorsa, fetal ölüme yol açabilir.
  • Dolikol gibi lipidleri kullanan genlerdeki mutasyonlar, glikozilasyon bozukluklarına ve dolayısıyla hipertoni (aşırı kas tonusu), hipotoni (kusurlu kas tonusu) ve zihinsel engellilik gibi durumlara yol açar.
• Hücresel Bağlantılar ve Fonksiyonlar
  • Desmozomlar, kalp kasının bütünlüğünü koruduğu için, bu yapıdaki mutasyonlar kardiyomiyopatiye neden olabilir.
  • Sıkı bağlantılar, salgı kanallarındaki geçirgenliği kontrol eder. Bu bağlantılardaki kusurlar;
    • Safra kanallarının iltihaplanmasına (sklerozan kolanjit) ve skarlaşmasına neden olabilir.
    • Kserostomi (ağız kuruluğu), kseroftalmi (göz kuruluğu) ve böbrekte elektrolit kaybına yol açabilir.
  • Boşluk bağlantıları, kulakta ses iletimini sağlayan ağlar oluşturduğu için, bu bağlantıların bozulması sensörinöral sağırlığa neden olur.
  • Klatrin kaplı veziküllerin endositozda rol alan adaptör komplekslerindeki mutasyonlar, sağırlığa ve periferik nöropatiye yol açabilir.
  • Tüm bu genler ve ilgili proteinler, saç folikülü bütünlüğünde de rol oynadığı için kusurları hipotrikoz (seyrek saç) ile sonuçlanabilir.
• İnflamasyon ve Mikrobiyom: İktiyozisli hastaların çoğu, bariyer bozukluğuna ve değişen cilt mikrobiyomuna yanıt olarak hiperaktif bir inflamatuar yanıt gösterir. Bu mikrobiyal değişiklikler; Staphylococcus aureus ve Corynebacterium türlerinde artışa, ancak kuru cilt ortamında yaşayamayan Cutibacterium ve Malassezia türlerinde azalmaya yol açar. TH17-IL-23 tarafından yönetilen inflamasyonun, bazı iktiyozis formlarında patogenetik bir rolü olduğu düşünülmektedir, bu da bu yolu hedef alan biyolojik tedavilere verilen yanıtlarla desteklenir.

İktiyozis Kliniği 

İktiyozise neden olan geniş gen varyantı yelpazesi ve bu durumları karakterize eden belirgin kliniğin heterojen olması tanı koymayı oldukça zorlaştırmaktadır. Genellikle doğuştan ya da doğumdan hemen sonra başlayan yaygın cilt soyulması, iktiyozis için belirgin bir gösterge olsa da, spesifik alt tipini belirlemek karmaşıktır. Bu, hastalığın çok sayıda genle ilişkili olmasından kaynaklanır. Bu nedenle, doğru bir teşhis için genellikle derinlemesine fenotipik karakterizasyon (klinik belirtilerin incelenmesi) ve genetik testler gerekir. Doğru bir tanı, sadece prognozu tahmin etmekle kalmaz, aynı zamanda: Tedavileri ve takip randevularını optimize etmek ve genetik danışmanlık ve doğum öncesi tanı aracılığıyla aile planlamasını desteklemek için kritik öneme sahiptir.

İktiyozisli tüm hastalarda, hastalığın türüne ve şiddetine göre değişen derecelerde pullanma, deride kalınlaşma ve eritem (kızarıklık) görülür. Bu belirtiler, aynı genetik yapıya sahip bireylerde bile farklılık gösterebilir ve hastalığın seyri sırasında değişebilir. Şiddetli vakalarda, kalınlaşan cilt gerilir ve göz kapaklarının dışa dönmesine (ektropion) ve dudakların iç yüzeyinin açığa çıkmasına (eklabium) neden olabilir. Bu durum, ciltte çatlaklar oluşmasına ve enfeksiyon riskinin artmasına yol açar. Bariyer fonksiyonunun bozulması, ciltten aşırı su kaybına ve kalori kaybına yol açarak büyüme geriliğine neden olabilir. Ayrıca tırnakların etkilenmesi (onikodistrofi) de yaygın bir belirtidir. Aşırı deri dökülmesi (soyulma), ter bezlerini, gözyaşı kanallarını ve kulak kanalını tıkayarak çeşitli komplikasyonlara neden olabilir:

• Hipohidroz: Terleme zorluğu ve buna bağlı olarak ısı intoleransı.

• Kseroftalmi: Göz kuruluğu.

• İşitme Kaybı: Potansiyel olarak geri döndürülemez işitme kaybı.

Koyu tenli hastalarda iktiyozis belirtileri, açık tenlilere göre biraz farklılık gösterebilir. Koyu fototipli hastalarda, soyulmuş deri parçaları cildin geri kalanından daha koyu renkte olabilir. Bu durum, açık tenli hastalarda da görülebilse de, koyu tenlilerde daha belirgindir. Ayrıca, eritemin koyu tenli bir hastada fark edilmesi daha zor olabilir.

İktiyozis, en geniş iki gruba ayrılır:

Sendromsuz İktiyozis: Genetik kusurun fenotipik ifadesi yalnızca cildi etkilediğinde bu şekilde sınıflandırılır. Sendromsuz iktiyozlar, yaygın iktiyoz, otozomal çekinik konjenital iktiyoz (ARCI) ve keratinopatik iktiyozlar olarak alt gruplara ayrılır.

• Yaygın İktiyozlar: Yaygın iktiyozlar (iktiyoz vulgaris ve RXLI), diğer iktiyozis türlerine göre çok daha sık görülür ve genellikle daha hafiftir. Bu hastalarda doğumdan haftalar veya aylar sonra pullanma (deskuamasyon) gelişir.

• Otozomal Çekinik Konjenital İktiyoz (ARCI): ARCI hastaları, doğumda parlak, gergin ve yarı saydam bir zarla kaplı kolodyum bebekler olarak doğarlar. Bu zar daha sonra dökülür ve yerine belirgin kızarıklıkla (konjenital iktiyoziform eritroderma) veya büyük, çokgen pullarla (lameller iktiyoz) karakterize yaygın bir pullanma görülür. Harlequin iktiyoz, ARCI'nin oldukça şiddetli ve bazen ölümcül olabilen (genel sağkalım oranı %56-81,3) bir formudur.

• Keratinopatik İktiyozlar: Bu iktiyozis türü, doğumda yaygın kabarcıklar ve yaralarla (epidermolitik iktiyoz) kendini gösterir. Bu lezyonlar zamanla iyileşir, ancak yaşam boyu devam eden yaygın deri kalınlaşmasına (hiperkeratoz) ve değişken derecelerde deri kırılganlığına (küçük travmalarla kolayca aşınma eğilimi) yol açar.

Sendromik İktiyozis: Genetik kusur hem cildi hem de diğer organları etkilediğinde bu şekilde adlandırılır. Sonuç olarak, hastalık sadece cildi değil, aynı zamanda saç, genitoüriner sistem, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi gibi çeşitli organları da etkileyerek farklı ekstrakutanöz (cilt dışı) belirtilere yol açar. Sendromik iktiyozlar, kalıtım biçimlerine göre gruplandırılır.

• X'e Bağlı Sendromlar: X kromozomundaki genleri etkiler ve kolesterol sentezindeki kusurlar nedeniyle başlıca retina ve iskelet yapılarında sorunlara yol açar.

• Otozomal Sendromlar: Bunlar da kendi içlerinde alt gruplara ayrılır:

  • Saç Anormallikleri Olan Sendromlar: Netherton sendromu (alerjik durumlarla da ilişkilidir) ve trikotiyodistrofi gibi.

  • Nörolojik Semptomları Olan Sendromlar: Refsum hastalığı ve Sjögren-Larsson sendromu gibi.

  • Çeşitli Sistemik Belirtileri Olan Sendromlar: Göz veya karaciğer fonksiyon anomalileri gibi farklı organ sistemlerini etkileyen sendromlar.

Kalıtsal iktiyozisli hastalarda, özellikle şiddetli vakalarda, yaygınlığı tam olarak bilinmeyen çeşitli ilişkili durumlar ve komplikasyonlar görülebilir. Yaygın komplikasyonlar:

• Kaşıntı (Pruritus): En sık ve önemli komplikasyonlardan biridir. Özellikle Netherton sendromu gibi bazı kalıtsal iktiyozis alt tiplerinin karakteristik bir özelliğidir.

• Tekrarlayan Enfeksiyonlar: Ciltte sürekli tekrarlayan bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar yaygın olarak görülür. Bu durum özellikle Netherton sendromu ve keratit-iktiyozis-sağırlık (KID) sendromu gibi vakalarda sıkça rastlanan bir durumdur.

• Isı İntoleransı: Terleme bozukluğu (hipohidroz) nedeniyle vücut ısısını düzenlemede zorluk yaşanır. Bu durum, hem şiddetli hem de hafif formlarda sıkça görülür.

Kalıtsal İktiyozis Tanı

Kalıtsal iktiyozis hastalarında cilt bariyeri bozukluğu genellikle doğumdan veya erken çocukluktan itibaren mevcut olduğundan klinik teşhis kolaydır. Ancak, belirtiler (fenotip) ile genetik yapı (genotip) arasındaki uyumsuzluk, bazı durumlarda doğru tanıyı zorlaştırır.

Yine de bazı ipuçları mevcuttur:

• Kolodyum bebeklerde sıklıkla ARCI (otozomal çekinik konjenital iktiyoz) görülürken, Netherton sendromu veya RXLI'de bu durum nadirdir.

• ARCI'nin lameller iktiyoz tipi genellikle TGM1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

• Epidermolitik iktiyozda, eğer hastalık KRT10 genindeki mutasyondan kaynaklanıyorsa palmoplantar keratoderma (avuç içi ve ayak tabanı kalınlaşması) görülmez. Ama KRT1 mutasyonlarıyla ilişkiliyse bu durum ortaya çıkar.

Kalıtsal iktiyozis şüphesi varsa, ayrıntılı bir aile öyküsü alınması (akraba evliliği dahil) ve kapsamlı bir fizik muayene yapılması gerekir. Bu muayene, yalnızca cildi değil, tüm vücut sistemlerini kapsamalıdır.

Özellikle şu belirtilere dikkat edilmelidir:

• Kabarcıklar ve erozyonlar: Cildin dış tabakasının soyularak yaralı bir yüzey bırakması.

• Saç ve diş anomalileri

• Gelişimsel gecikme

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu

• Sensörinöral sağırlık veya akciğer tutulumu gibi sistemik belirtiler.

• Potansiyel komplikasyonlar: Hipernatremiye bağlı sıvı kaybı, büyüme geriliği veya tekrarlayan sepsis.

Bu bulgular, sadece doğru klinik tanıyı koymak için değil, aynı zamanda erken tedaviye başlanabilmesi ve olası komplikasyonların önlenebilmesi için de hayati öneme sahiptir.

Laboratuvar Değerlendirmesi

Kalıtsal iktiyozis hastalarında laboratuvar testleri, özellikle sendromik iktiyozis formlarını diğer durumlarla karıştırmamak için önemlidir.

• Kan testleri: Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan elektrolit seviyeleri, serum immünoglobulin seviyeleri ve kan yayması, eşlik eden anormallikleri dışlamaya yardımcı olur.

  • Netherton sendromu ve desmozomal bozukluklar, bebeklerde sıvı kaybına (hipernatremi) bağlı dehidrasyon riski taşır.

  • Chanarin-Dorfmann sendromunda kan yaymasında granülosit ve monositlerde lipit damlacıkları (Jordan anomalisi) görülür.

  • Artrogripozis-renal disfonksiyon-kolestaz (ARC) sendromu tanısı, plazma metabolik bozuklukları ile desteklenebilir.

• İmmünoglobulin serum seviyeleri: Ciltte kızarıklık ve pullanma ile seyredebilen kalıtsal bağışıklık yetmezliklerinin ayırıcı tanısında faydalıdır.

Gerektiğinde diğer uzmanlık alanlarına yönlendirme düşünülmelidir.

Biyopsi ve Mikroskobik İnceleme

• Biyopsi: Rutin histoloji, immünohistokimya veya elektron mikroskopisi için biyopsi yapılabilir. Biyopsi, ayırıcı tanıya yardımcı olur ve hipogranülozis (iktiyozis vulgaris), binükleer keratinositler (epidermolitik iktiyozis), granüler inklüzyonlu çekirdekler (lorikrin keratoderma) ve akantoliz (desmozomal bozukluklar) gibi tanısal bulguları ortaya çıkarır.

• İmmün boyama: Netherton sendromu tanısı için faydalıdır. LEKTI proteini için negatif boyama, bu tanıyı doğrular ve genetik test yapılamıyorsa özellikle önemlidir.

• Saç mikroskopisi: Saçın ışık mikroskobuyla incelenmesi, ucuz ve non-invaziv bir yöntemdir.

  • Netherton sendromunda trichorrhexis invaginata (bambu saçı)

  • Trikotiyodistrofide polarize ışık altında "kaplan kuyruğu" görünümü gibi spesifik saç anormallikleri, tanı için önemli bilgiler sağlar.

Tarama ve Genetik Danışmanlık

Kalıtsal iktiyozis, genetik geçiş kalıplarına uyduğu için, hastalara ve aile bireylerine genetik danışmanlık sağlanabilir. Bu danışmanlık, hastalığın moleküler mekanizması ve gelecek nesillere aktarılma olasılığı hakkında bilgi verir. Ancak, iktiyozis türüne göre hastalık risk algısı büyük ölçüde değişir.

• Hafif vakalarda, çiftler gebeliği yüksek riskli olarak görmeyebilir.

• Şiddetli veya yaşam kalitesini önemli ölçüde bozan vakalarda, hastalar gelecekteki gebeliklerde riskten kaçınmak için genetik danışmanlık talep edebilir.

Genetik danışmanlığa erişimde bölgesel, kültürel ve sosyoekonomik faktörler rol oynayabilir. Şiddetli iktiyoz formlarında (örneğin Harlequin iktiyoz ve RXLI) gebeliklerin sonlandırıldığına dair bazı raporlar bulunmaktadır.

Doğum Öncesi Tanı ve Yöntemler

Doğum öncesi tanı, embriyonik doku örneği alınarak veya ultrason gibi görüntüleme teknikleri kullanılarak yapılabilir. Bu tanı, iktiyozis ile ilişkili neonatal (yenidoğan) komplikasyonların prognozunu belirlemeye yardımcı olur ve ebeveynlerin gebeliği sonlandırma kararı almalarına olanak tanır.

• Erkek fetüslerde X'e bağlı iktiyozis riskini belirlemek için, konjuge olmayan östriol düzeyleri ve maternal serolojik taramada kopya sayısı varyasyonları incelenir.

• En çok tercih edilen yöntem, ailede bilinen patojenik varyantlar için yapılan moleküler genetik testlerdir.

Preimplantasyon tanı, risk altındaki çiftlerin in vitro fertilizasyon (tüp bebek) öncesinde etkilenmemiş embriyoları seçmek için kullandığı bir yöntemdir. Ancak, iktiyozis için bu yöntem birçok ülkede uygun görülmemektedir.

İktiyozis Tedavi

İktiyozlar, ne yazık ki kesin bir tedavisi olmayan ve yaşam boyu devam eden genetik hastalıklardır. Mevcut tedaviler sadece semptomları hafifletmeye yöneliktir. İktiyozisli her hastanın yönetimi kişiye özel olmalıdır. Hastalık tipine bağlı olarak ortaya çıkan oküler (göz), işitsel ve beslenme sorunlarının yanı sıra, sendromik formlara özgü sistemik bulguların da yönetimi esastır.

Çoğu hasta ömür boyu günlük tedaviye ihtiyaç duyduğundan, kullanılan tedavilerin sadece etkili değil, aynı zamanda iyi tolere edilebilir ve güvenli olması da büyük önem taşır. Ancak iktiyozis tedavilerinin uzun vadeli güvenliği hakkında yeterli kanıt düzeyi bulunmamaktadır. Mevcut bakım kılavuzları, daha çok uzmanların önerileri, hasta ve bakım verenlerin deneyimleri ve hasta derneklerinin katkılarına dayanmaktadır.

Topikal ve Sistemik Tedaviler

• Topikal Tedavi: Topikal tedaviler, tüm iktiyozis tiplerinde en temel tedavi yöntemidir. Amacı, cildin bariyer fonksiyonunu eski haline getirmek ve kalınlaşmış derinin soyulmasını kolaylaştırmaktır. Bu sayede cilt görünümü iyileşir ve cilt gerginliği, kaşıntı gibi belirtiler hafifler. Tedavi seçimi, hastalığın alt grubuna ve kişinin kendisine özel tepkisine bağlıdır. Bu nedenle, hangi topikal tedavinin kullanılacağı; kişisel tercihlere, doktorun deneyimine ve ürünün uygunluğuna göre belirlenir.
  • Yumuşatıcılar (Emolientler): Yumuşatıcılar, cilt bariyerini nemlendirme ve stratum corneum'u kapatarak cildin su kaybetmesini engelleme (transepidermal su kaybını önleme) amacını taşır. Farklı bileşimleri sayesinde, farklı derecelerde nemlendirme, kayganlık ve tıkayıcı etki sağlarlar. Nemlendiricilerin ne sıklıkta kullanılacağı, iktiyozisin şiddetine ve hastanın alışkanlıklarına bağlıdır. Çoğu hasta, günde en az iki kez topikal tedaviye ihtiyaç duyar.
    • Petrolatum ve parafin gibi maddeler güvenli ve ucuzdur. Ancak, tıkayıcı etkileri terlemeyi zorlaştırabilir ve kozmetik olarak hoş bir his vermeyebilir.
    • Bu nedenle, hastalar genellikle gliserol, üre (%5'ten az), propilen glikol (%20'den az) veya dekspantenol içeren daha az yağlı kremleri tercih eder.
  • Retinoidler: Retinoidler, sentetik A vitamini türevleridir ve cilt kalınlığını azaltarak, keratinositlerin çoğalma ve farklılaşma süreçlerini normalleştirerek ve inflamasyonu hafifleterek etki gösterirler.Topikal retinoidlerin en önemli kısıtlamaları, geniş alanlara uygulandığında ikincil cilt tahrişine yol açabilmeleri ve potansiyel sistemik emilim riskidir. Bu nedenle kullanımları dikkatle değerlendirilmelidir. 
    • Tazaroten, hafif ila orta dereceli lameller iktiyoz ve RXLI hastalarında iyi sonuçlar verebilir. Bir çalışmada, tazaroten jel kullanılan 12 hastanın 8'inde, 1-3 hafta içinde pullanma ve pürüzlülükte belirgin bir azalma gözlemlenmiştir. En sık görülen yan etki, doza bağlı lokal tahriştir. Tazaroten, aynı zamanda Harlequin iktiyozlu yenidoğanlarda ve ciddi kolodyum bebeklerde cilt gerginliğini ve kontraktürleri gidermede yardımcı bir ajan olarak kullanılmıştır. Ayrıca, ektropion (göz kapaklarının dışa dönmesi) tedavisinde de tercih edilen bir yöntemdir.
    • Adapalen gibi diğer topikal retinoidlerin de epidermolitik iktiyozis vakalarında etkili olduğu rapor edilmiştir.
  • Keratolitikler: Keratolitikler, cildin üst katmanını (stratum corneum) incelten ve pullanmayı azaltan maddelerdir. Bunu, keratin proteinlerini parçalayarak veya hücreler arası bağları zayıflatarak yaparlar. Bu maddeler arasında alfa-hidroksi asitler, beta-hidroksi asitler ve üre bulunur. Keratolitik bir ajan seçimi; hastanın yaşı, lezyonların türü, şiddeti, yaygınlığı ve yeri gibi faktörlere göre belirlenir. Uygulama sıklığı değişkendir ve klinik yanıta göre azaltılabilir. Keratolitiklerin yan etkileri genellikle hafiftir ve kaşıntı, yanma veya tahriş şeklinde görülür. Ancak salisilik asidin cilt tarafından emilimi, nadir de olsa ciddi sistemik toksisiteye yol açabilir. Bu durum, bulantı, kusma, ateş, hızlı nefes alıp verme, sinirlilik, koma ve hatta ölümle sonuçlanabilen salisilizm olarak adlandırılır. Çocuklarda Kullanım: Yenidoğanlar bu durum için özellikle risk altındadır. Bu nedenle, salisilik asit kullanımı 2 yaş altı çocuklarda yerel uygulamalar dışında kesinlikle önerilmez ve daha büyük çocuklarda da kaçınılmalıdır. Yetişkinlerde Kullanım: Yetişkinlerde topikal salisilatın sistemik emilimi nadirdir, ancak mümkündür. Özellikle vücut yüzeyinin %20'sinden fazlasına uygulandığında veya karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
  • Günlük Banyolar ve Mekanik Peeling: İktiyozis tedavisinde günlük banyolar önemli bir yer tutar. Banyo, stratum corneum'u yumuşatarak pulların mekanik olarak temizlenmesine yardımcı olur ve hastaların yaşadığı rahatsızlığı azaltır. Ancak bu yöntem zaman alıcıdır. Hastaların genellikle günde en az bir kez 30-60 dakika yıkanması önerilir. Eğer hasta duşu tercih ediyorsa, bu da pulların mekanik olarak temizlenmesine olanak sağladığı sürece kabul edilebilir.Pullar, elle hafifçe ovalayarak veya sünger, zımpara tahtası, mikrofiber bez veya ponza taşı gibi araçlarla çıkarılabilir. Kısmen yapışık olan büyük pullar için makasın dikkatli kullanımı, kalınlaşmış avuç içleri ve ayak tabanları için ise neşterle keskin bir debridman (temizleme) gerekebilir. Banyoya ekstra nem ve soyulma desteği sağlamak için tuz, yağ veya karbonat eklenebilir. Bazı hastalarda, mikrobiyal kolonizasyondan kaynaklanan kokuyu azaltmak amacıyla yüksek oranda seyreltilmiş sodyum hipoklorit (çamaşır suyu) da eklenmiştir.

  • Saçlı deri bakımı: Kafa derisinde pullanma, hafif ve dökülen pullardan, saç dökülmesine yol açabilen kalın ve yapışkan kabuklara kadar değişen yaygın ve yönetilmesi zor bir sorundur. Kabuk birikimini ve olası mikrobiyal enfeksiyonları önlemek için fırça ve taraklarla (özellikle bit tarakları dahil) pulların mekanik olarak temizlenmesi önerilir. Keratolitik ve yumuşatıcılar da faydalıdır ancak kafa derisi tarafından emilim arttığı için az miktarda kullanılmalıdır. Netherton sendromu veya trikotiyodistrofi gibi kırılgan saçlara neden olan iktiyozis türleri olan hastalarda, fırçalama ve kafa derisi bakımı özellikle nazikçe yapılmalıdır.

• Sistemik Tedavi: Özellikle belirgin cilt kalınlaşması olan iktiyoz formlarında oral retinoidler (A vitamini türevleri) daha iyi sonuçlar sağlayabilir. Ancak bu ilaçlar cilt kırılganlığını artırabilir ve potansiyel yan etkilere sahiptir. Orta ila şiddetli iktiyozisli veya topikal tedavinin yükünü hafifletmek isteyen bazı hastalar, ağızdan alınan oral retinoidlerden fayda görebilir. Oral retinoid tedavisi, özellikle otozomal çekinik konjenital iktiyozisin (ARCI) lameller formu gibi pullanma sorunu olan hastalara önemli faydalar sağlar. Ancak epidermolitik iktiyozis ve Netherton sendromu gibi durumlarda, oral retinoidler cilt kırılganlığını artırabilir, kabarcıklanma ve kızarıklığı kötüleştirebilir. Eritrokeratoderma variabilis progressiva gibi bazı durumlar ise bu tedaviye özellikle iyi yanıt verir. Oral retinoidler, doza bağlı olarak değişen şiddet ve sıklıkta çok sayıda potansiyel yan etkiyle ilişkilidir. Dudak iltihabı (keilit), burun ve cilt kuruluğu (kseroz), saç dökülmesi, gözde tahriş, lipid ve karaciğer anormallikleri. Kronik Toksik Etkiler olarak başlıca iskelet sistemini etkiler. Omurgada ve eklemler etrafındaki tendon ve bağ bağlantılarında kemikleşme ve kalsifikasyonlar (diffüz iskelet hiperostozu) görülebilir. Çocuklarda çok yüksek kümülatif dozlarda epifizlerin erken kapanması bildirilmiştir. Oral retinoidler teratojeniktir, yani doğum kusurlarına neden olabilir. Bu nedenle, hamile kalabilecek bireylerde kapsamlı danışmanlık ve etkili doğum kontrolü şarttır. Oral retinoid alan hastaların düzenli olarak kan testleri, karaciğer enzimleri ve lipid profilleri kontrol edilmelidir. Çocuklarda iskelet röntgeni takibinin sıklığı ise hastaya özel olarak belirlenir. Sistemik retinoidlerin psikiyatrik semptomlarla ilişkisi tartışmalıdır ve iktiyozis hastalarında incelenmemiştir. Ancak, hastaların kronik durumları zaten psikolojik semptomlara katkıda bulunabileceğinden, bu semptomların izlenmesi ve gerekirse bir ruh sağlığı uzmanıyla işbirliği yapılması akıllıca olacaktır.

Gelecek için umut vaat eden tedavi yaklaşımları arasında, ciltte inflamasyonu hedef alan biyolojik tedaviler ve kusurlu gen ürünlerini yerine koyan enzim replasman ve ikame tedavileri bulunmaktadır. Ancak bu stratejilerin etkinliğinin henüz doğrulanması gerekmektedir.

İktiyozis hastalarının tedavisinde, temel cilt bakımının yanı sıra, hastalığın neden olduğu özel sorunlara da odaklanmak gerekir. İktiyozisli bireylerin birçoğu, hastalığın türüne bakılmaksızın kaşıntı, tekrarlayan enfeksiyonlar, terleme bozukluğu, göz, kulak ve beslenme sorunları yaşar. Bu komplikasyonların izlenmesi ve yönetimi, hastaların yaşam kalitesi için kritik öneme sahiptir.

• Kaşıntı (Pruritus): İktiyozisli hastaların %93'e varan bir kısmında kaşıntı görülür ve bu durum günlük hayatı ciddi şekilde etkiler. Sıcak ortam, stres ve hava değişimleri kaşıntıyı artırabilir ve buna bağlı olarak uyku sorunları, ruh hali değişiklikleri ve konsantrasyon kaybı yaşanabilir. Antihistaminikler ve antidepresanlar kaşıntı yönetiminde genellikle etkisizdir. Ancak dupilumab, ustekinumab ve sekukinumab gibi bazı biyolojik tedavilerin, kaşıntıyı azaltmada etkili olduğu gözlemlenmiştir. Bu bulguların doğrulanması için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.
• Terleme Bozukluğu (Hipohidroz) ve Isı İntoleransı: Hipohidroz, hafif vakalarda bile önemli bir sorundur ve hastaları sıcak çarpması riski altına sokar. Bu nedenle, özellikle sıcak havalarda fiziksel aktivite sınırlanmalı, klima veya vantilatör gibi soğutma cihazları kullanılmalıdır. Güneş ışığı, bazı iktiyozis türlerini iyileştirse de, epidermal bariyeri olumsuz etkileyebileceğinden, güneşten korunma ve güneş kremi kullanımı hastaya göre değerlendirilmelidir.
• Oküler (Göz) Komplikasyonları: Tüm iktiyozis tiplerinde göz komplikasyonları yaygındır. Göz kapaklarında pullanma, gerginlik ve kirpik sorunları, zamanla kornea hasarına yol açabilir. Özellikle geceleri göz kapaklarının tam kapanmasını engelleyen ektropiyon durumunda, göz yüzeyinin bütünlüğünü korumak için sık sık koruyucu göz damlası kullanılması gerekir. Ektropiyon tedavisinde topikal tazaroten ve hyaluronik asit enjeksiyonları başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak cerrahi tedavinin sonuçları genellikle tatmin edici değildir ve tekrarlama eğilimi yüksektir.
• İşitsel (Kulak) Komplikasyonları: Dış kulak yolunda aşırı pullanma, kulak kanalının tıkanmasına yol açarak işitme kaybı ve tekrarlayan enfeksiyon riskini artırır. Erken müdahale ve düzenli KBB uzmanı takibi, işitme kaybının iletişim, dil gelişimi ve psikososyal gelişim üzerindeki olumsuz etkilerini önlemek için önemlidir.
• Beslenme Sorunları ve Büyüme Geriliği: Bozulmuş cilt bariyeri ve iltihaplanma, vücudun kalori ihtiyacını artırır. Bu nedenle, özellikle konjenital iktiyozis formları olan çocuklarda büyüme geriliği sıkça görülür. Hastalar, yetersiz beslenme riski altındadır. Raşitizm de birçok hastada görülür ve yüksek doz D vitamini takviyesi klinik durumu iyileştirebilir. Bu nedenle, hastaların beslenme parametreleri, vitamin ve mikro besin seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
• Tekrarlayan Cilt Enfeksiyonları: Bozulmuş epidermal bariyer, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlara zemin hazırlar. Özellikle epidermolitik iktiyozis, Netherton sendromu ve KID sendromu gibi tipleri olan hastalar, tekrarlayan enfeksiyonlara yatkındır. Bu enfeksiyonlar, altta yatan cilt durumları nedeniyle kolayca gözden kaçabilir. Şüphe durumunda mikrobiyolojik kültür ve antibiyogram yapılması, uygun topikal veya sistemik tedavinin sağlanması için önemlidir. Şiddetli cilt bariyeri bozukluğu olan bebeklerde tekrarlayan sepsis atakları, ölümcül olabilir.

İktiyozis Hastalarının Yaşam Kalitesi Üzerine

İktiyozisin farklı alt tiplerinin olması nedeniyle, hastalığın yaşam kalitesi üzerindeki etkisi büyük ölçüde değişir. Şiddetli formları olan hastalar, genellikle daha düşük yaşam kalitesine sahiptir. Hastaların günlük yaşamlarının çeşitli alanlarında (semptomlar, günlük aktiviteler, ilişkiler, iş vb.) ciddi veya çok ciddi etkiler göstermektedir. Bu yaşam kalitesi düşüşü, özellikle ısı intoleransı, kaşıntı, tekrarlayan cilt enfeksiyonları ve KRT1 gen mutasyonlarıyla ilişkili hareket kısıtlılığına yol açan palmoplantar keratoderma gibi belirtilerle yakından ilişkilidir. Hastaların yaşam kalitesini en çok etkileyen faktörler sırasıyla cilt ağrısı, kaşıntı ve pullanma gelmektedir. Kadın hastaların, toplumdaki katı güzellik standartları nedeniyle yaşam kalitesinde erkeklere göre daha fazla düşüş yaşadığı gözlemlenmiştir. Hastaların %93'ünde kaşıntı mevcuttur ve bu, %63'ünde sürekli veya sık sık görülen en önemli endişelerden biridir. Netherton sendromlu hastalarda kaşıntı en şiddetli seviyededir.

Hastalar ve aileleri hastalığın günlük yaşamda önemli bir yük oluşturduğunu ifade etmektedir. Özellikle şiddetli vakalarda, vakumla temizlik yapma, çarşaf değiştirme ve cilt bakımı gibi ek ev işlerine harcanan zaman artmaktadır. Hastalar ayrıca, tedavilerin maliyetinden kaynaklanan önemli finansal zorluklardan da bahsetmiştir. Küçük hastalar okulda dışlanma hissi yaşarken, yetişkinler kariyer kararlarını etkileyen iş yeri ayrımcılığıyla karşılaşabilir. Ayrıca, hastaların üçte birinden fazlası, özellikle yüzme havuzu gibi aktivitelerde spor ve boş zamanlarında önemli kısıtlamalar olduğunu belirtmiştir.

İktiyozisin yaşam kalitesi üzerindeki en önemli etkisi psikolojiktir. Hastalar, ciltteki belirgin görünüm nedeniyle hem kendi imajlarının hem de kişilerarası ilişkilerinin etkilendiğini bildirmektedir. Başkalarının dik dik bakması, düşüncesizlik ve meraklı yaklaşımlar sıkça karşılaşılan durumlardır. Hastalar, yakın ilişkilerde iğrenme tepkileriyle karşılaşmaktan korkmakta ve hastalığın yükü ilişkilerin devamı için bir engel oluşturmaktadır. Yalnızlık, üzüntü, cesaretsizlik ve öfke gibi olumsuz duygular, depresyon ve anksiyete riskini artırır. Bu nedenle, hastalara ve aile üyelerine psikolojik destek sağlanması hayati önem taşır. Bu destek sadece bir psikolog tarafından değil, dermatologlar ve uzman hemşireler gibi diğer sağlık profesyonelleri tarafından da sağlanmalıdır.

Yenidoğan ve bebeklik döneminde ebeveyn-çocuk arasındaki yakın fiziksel temas teşvik edilmelidir. Aile terapisi, hasta veya aile grupları ve "iktiyozis okulu" gibi öz yönetim programları da psikolojik destek için faydalıdır. Hastalara, ulusal hasta destek gruplarının faaliyetleri hakkında yeterli bilgi verilmesi önemlidir.